Возможные формулировки диагноза:
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз; хронический лимфолейкоз; ХЛЛ; лимфома из малых лимфоцитов; ЛМЛ.
Код заболевания по МКБ-10: C91.1
Шаг 1. Диагностика
Классификация опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ (5-е издание, 2022 год) определяет ХЛЛ как лейкемическую фазу лимфомы из малых лимфоцитов, с одинаковой морфологией и иммунофенотипом клональных В-лимфоцитов.
Диагноз ХЛЛ устанавливают при выявлении в периферической (венозной) крови абсолютного количества В-лимфоцитов более 5 x 10⁹/л при условии, что лимфоцитоз сохраняется более 3-х мес.
На диагноз ЛМЛ указывает поражение лимфатических узлов и селезёнки, но содержание клональных В-клеток в крови при этом менее или равно 5 × 10⁹/л, а также отсутствуют морфологические признаки поражения костного мозга.
Для подтверждения диагноза ХЛЛ проводят:
1. Общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой и микроскопией мазка;
2. Иммунофенотипирование (ИФТ) лимфоцитов крови (с установлением клональности В-клеток).
Диагноз ЛМЛ подтверждают с помощью иммуногистохимического (ИГХ) исследования тканей лимфоузла, при низком лимфоцитозе крови. Если лимфоцитоз в крови около 4…5 × 10⁹/л, то возможно выполнение ИФТ, как при ХЛЛ.
Оба этих анализа выполняются по венозной крови. Иногда врач может назначать пункцию костного мозга, однако для диагностики ХЛЛ рекомендовано проводить именно ИФТ лимфоцитов крови.
Диагностические критерии ХЛЛ:
• моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ) > 5 x 10⁹/л;
• фенотип: СD19+, CD5+, CD20+, CD22+, CD23+, CD79b+, sIg, CD81+, CD160+, CD200+;
• рестрикция лёгких цепей k или λ (каппа или лямбда);
• более 30% лимфоцитов в костном мозге (в миелограмме);
• диагноз ХЛЛ не устанавливается при наличии цитопении или связанных с заболеванием симптомов при количестве В-лимфоцитов < 5 x 10⁹/л.
Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) диагностируется при наличии лимфаденопатии, и/или спленомегалии, и/или цитопении, вызванной поражением костного мозга, при условии, что абсолютное число В-лимфоцитов в крови не превышает 5 x 10⁹/л.
Иммуногистохимический (ИГХ) фенотип опухолевых В-лимфоцитов ЛМЛ соответствует ХЛЛ. Диагноз должен быть подтвержден биопсией лимфатического узла, костного мозга или пораженного органа.
Шаг 2. Обследования
После диагностирования ХЛЛ необходимо выполнить еще несколько важных исследований. Они помогут приблизительно оценить прогноз ХЛЛ и подобрать терапию в будущем.
2.1. Мутационный статус IGHV
Для определения прогноза ХЛЛ и подбора наиболее оптимальной терапии необходимо выполнить исследование мутационного статуса IGHV. Это один из важнейших анализов при ХЛЛ/ЛМЛ.
Мутационный статус IGHV исследуют только один раз, после выявления ХЛЛ. Результат этого анализа будет готов через 1-2 месяца, поэтому лучше выполнять его заранее, не дожидаясь показаний к началу лечения.
2.2. b2-микроглобулин
Для определения прогноза ХЛЛ также необходимо исследование b2-микроглобулина в крови. Это важный прогностический показатель.
Высокие уровни b2-микроглобулина, более 3.5 мг/л, коррелируют с большой массой опухоли, с её высокой пролиферативной активностью, с высоким лейкоцитозом крови и поражением костного мозга.
Этот анализ нужно сдавать в дебюте заболевания, а также перед началом терапии, а иногда и в процессе терапии, для косвенной оценки её эффективности.
2.3. Маркеры Гепатита В
Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением терапии моноклональными антителами к CD20 (Ритуксимаб или Обинутузумаб) с целью уточнения риска и профилактики реактивации вирусного гепатита рекомендуется выполнение исследования на маркеры вируса Гепатита B.
Состав исследования на Гепатит В:
1. поверхностный антиген (HBsAg) гепатита B;
2. антитела к поверхностному антигену (anti-HBsAg) вируса гепатита B;
3. антитела к ядерному антигену (anti-HBcAg) вируса гепатита B;
4. ДНК вируса гепатита B методом ПЦР (качественно).
Вероятность того, что вам будет назначена терапия с использованием моноклональных антител к CD20 достаточно высока, поэтому лучше сделать исследования заранее и пройти, при необходимости, вакцинацию от гепатита В (HBV).
Вакцинация от HBV проводится в 3 этапа, в течение 6 месяцев, по схеме: 0-1-6 (0 — день первой прививки, 1 — через месяц от первой прививки, 6 — через пять месяцев от второй прививки).
Решение о вакцинации следует принимать исходя из результатов анализов на маркеры гепатита В.
Дальнейший порядок действий, по результатам исследований, указан в таблице:
Подробнее см. в Клинических рекомендациях по терапии ХЛЛ (раздел 2.3.2 и приложение А3.1).
Шаг 3. Наблюдение
После диагностирования ХЛЛ/ЛМЛ, при отсутствии показаний к началу лечения, все пациенты находятся в стадии наблюдения.
В ходе многолетних исследований не были выявлены преимущества раннего начала терапии ХЛЛ/ЛМЛ, поэтому стадия выжидательного наблюдения применяется повсеместно. При этом, пациенту необходимо периодически контролировать показатели крови, проходить УЗИ (КТ) лимфатических узлов, посещать гематолога.
Кроме того, есть некоторые особенности, которые нужно учитывать всем пациентам с диагнозом ХЛЛ.
3.1. Уровень витамина D
Во многих исследованиях показано, что у пациентов с ХЛЛ, имеющих низкий уровень витамина D, болезнь протекает тяжелее, необходимость в лечении возникает раньше, длительность ремиссии после терапии первой линии короче.
Особенно сильно зависимость от витамина D выражена у пациентов с немутированным статусом IGHV. Достоверно известно, что такие пациенты при дефиците витамина D живут меньше на несколько лет, ХЛЛ у них протекает агрессивнее.
• Сделайте анализ на 25-OH витамин D (25-гидроксикальциферол или 25(OH)D).
• Скорректируйте витамин D до нормальных значений (уровень более 30 нг/мл).
• Принимайте витамин D ежедневно постоянно, после завтрака (капли Аквадетрим или Вигантол).
• Проверяйте уровень витамина D ежегодно, не реже 1 раза в год.
• Оптимальный уровень витамина D для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ: 50 … 70 нг/мл.
Корректировка уровня витамина D:
Если уровень витамина D меньше 20 нг/мл, вам необходима доза 400 000 МЕ, рассчитанная на 8 недель. В 1 капле Аквадетрима доза 500 МЕ витамина. Соответственно это 800 капель, которые надо принять за 8 недель. Можно принимать 2 раза по 50 капель в неделю или по 15 капель в день.
Если уровень витамина D от 20 до 30 нг/мл, вам необходима доза 200 000 МЕ, рассчитанная на 8 недель. Соответственно это 400 капель за 8 недель. Можно принимать 2 раза по 25 капель в неделю или по 7 — 8 капель в день.
Если уровень витамина D больше 30 нг/мл, необходима профилактическая доза 1000-2000 МЕ, это 2 – 4 капли в день, постоянно.
Ежедневный прием витамина D:
При низком исходном уровне витамина D принимать, после корректировки, по 4-6 капель в день (2000-3000 МЕ).
При нормальном исходном уровне принимать по 2 капли в день (800-1000 МЕ).
В среднем для многих будет адекватной доза по 4 капли в день (2000 МЕ).
3.2. Пневмококковая иммунизация
Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ сразу после установления диагноза рекомендуется, при отсутствии противопоказаний, проведение вакцинации для профилактики пневмококковой инфекции (пневмонии).
Схема иммунизации:
Пневмококковая иммунизация осуществляется двукратно. Сначала вводится вакцина для профилактики пневмококковой инфекции, содержащая 13 пневмококковых антигенов (Превенар-13).
Через 2 месяца* осуществляют введение пневмококковой полисахаридной вакцины, содержащей 23 пневмококковых антигена (Пневмо-23). Пневмококковая ревакцинация проводится 1 раз в 5 лет.
Методика последовательной двукратной вакцинации сформировалась эмпирически на основании того, что ответ на 23-валентную вакцину слабее, чем на 13-валентную. С другой стороны, 23-валентная вакцина позволяет расширить иммунный ответ и усилить его.
Любую вакцинацию следует завершить за 14 … 30 дней до начала терапии ХЛЛ/ЛМЛ.
3.3. Вакцинация от гриппа
Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ после установления диагноза рекомендуется, при отсутствии противопоказаний, сезонная вакцинация для профилактики гриппа.
Если ранее пациенту проводилась терапия моноклональными антителами к CD20, то вакцинация проводится через 9 месяцев после окончания такой терапии, после восстановления уровня В-лимфоцитов.
3.4. Вакцинация от опоясывающего герпеса
Ветряная оспа и опоясывающий герпес (лишай) вызываются вирусом Varicella zoster. Ветряная оспа – это острая инвазивная фаза вируса, а опоясывающий герпес представляет собой реактивацию скрытой фазы. Пациенты с ХЛЛ могут быть подвержены рецидивам опоясывающего герпеса, особенно в продвинутых стадиях болезни.
Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ после установления диагноза рекомендуется, при отсутствии противопоказаний, проведение вакцинации для профилактики опоясывающего герпеса.
Вакцинация против опоясывающего герпеса производится рекомбинантной вакциной Шингрикс (SHINGRIX) в 2-х дозах внутримышечно (по 0,5 мл каждая), с интервалом в 2–6 месяцев*. Вакцинация проводится независимо от наличия случаев опоясывающего герпеса в анамнезе или предыдущего получения живой ослабленной вакцины.
* Вакцинацию следует завершить за 14 … 30 дней до начала терапии ХЛЛ.
3.5. Показатели крови
• Рекомендуется ОАК с лейкоцитарной формулой и ретикулоциты — 1 раз в мес.*
• Рекомендуется Б/Х исследование (в том числе АЛТ, АСТ, СРБ, ЛДГ) — 1 раз в 3 мес.*
* Ваш лечащий врач может определить другую периодичность сдачи анализов.
3.6. Внутренние органы и лимфатическе узлы
Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется:
• УЗИ или КТ периферических лимфатических узлов — 1 раз в 6 месяцев.
• УЗИ или КТ органов брюшной полости и малого таза — 1 раз в 6 месяцев.
• Рентгенография (или КТ с контрастом) органов грудной клетки в 2-х проекциях — 1 раз в год.
3.7. Наблюдение у гематолога
Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на протяжении всей жизни рекомендуется диспансерное наблюдение у гематолога (онколога).
Частота наблюдения пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ в России законодательно не установлена.
В течение 1-го года от постановки диагноза или после завершения лечения пациентам рекомендовано наблюдаться у гематолога не реже 1 раза в 3 мес.
Далее частота наблюдения устанавливается гематологом индивидуально в зависимости от общего состояния и самочувствия пациента, но не реже 1 раза в год.
Пациентам, у которых проводилась или проводится терапия ХЛЛ/ЛМЛ, рекомендуются регулярные плановые скрининговые обследования (у онколога) из-за повышенного риска развития вторых опухолей (ЗНО).
Шаг 4. До терапии
При появлении одного или нескольких показаний к началу терапии ХЛЛ, до начала самой терапии, необходимо выполнить цитогенетические исследования.
Эти исследования являются важными и влияют на выбор терапии. Заранее проводить эти исследования не рекомендовано.
4.1. Строго обязательно
• FISH на делецию 17p13;
• Мутации в гене ТР53 (экзоны 2 — 11, секвенированием по Сэнгеру или NGS).
При поломках 17р/ТР53 — любая иммунохимиотерапия не эффективна. Всем пациентам с поломками 17p/TP53 показана таргетная терапия.
Исследования 17р/ТР53 нужно проводить перед началом каждой линии терапии.
4.2. Очень желательно
• Стандартное кариотипирование (СЦИ с митогенами DSP30 + IL2) для исключения комплексного кариотипа (КК), т.е. наличия 3-х и более цитогенетических поломок.
Пациентам с наличием КК показана комбинированная таргетная терапия ингибиторами BTK и BCL-2. Молодым пациентам после первой линии терапии, находящимся в ремиссии, может быть рекомендована алло-ТГСК в качестве консолидации.
Исследования для исключения комплексного кариотипа желательно проводить перед каждой линией терапии, при наличии возможности.
4.3. Рекомендовано
Рекомендовано всем пациентам с ХЛЛ перед началом терапии выполнять цитогенетические исследования:
• делеция 11q22-23 (АТМ);
• трисомия 12 хромосомы;
• делеция 13q14 (DLEU) и (LAMP).
Эти исследования, как и анализ на делецию 17р13, выполняются методом FISH. Часто их делают в комплексе, при этом используется т.н. полная панель FISH на ХЛЛ, которая может дополнительно включать зонды к другим поломкам.
Полный перечень исследований (платных) размещён на странице «Исследования при ХЛЛ»
Шаг 5. Терапия ХЛЛ
Терапия ХЛЛ/ЛМЛ начинается только при наличии одного или нескольких показаний к началу терапии ХЛЛ, в соответствии с критериями IWCLL 2018.
Наличие цитогенетических поломок не является показанием для начала лечения!
Терапия назначается и проводится в соответствии с действующими Клиническими рекомендациями (в каждой стране свои КР).
Для выбора подходящего режима терапии, врач всесторонне оценивает: возраст пациента, состояние пациента и наличие сопутствующих заболеваний, наличие факторов неблагоприятного прогноза, наличие цитогенентических поломок и мутационного статуса IGHV. Все эти параметры влияют на выбор препаратов и, в итоге, на эффективность терапии.
Более подробно ознакомиться с рекомендованными режимами терапии ХЛЛ/ЛМЛ вы сможете в статье Терапия ХЛЛ. Первая линия.
При подготовке этой статьи использованы материалы:
1. Клинические рекомендации «Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов», ID:134_2. Минздрав РФ, Москва, 2024 год.
2. «Характеристика кариотипа иммуностимулированных В-лимфоцитов больных ХЛЛ». Кислицына М.А., ФГБУ «НМИЦ Гематологии» Минздрава РФ, Москва, 2021 год.
3. Брошюра “Руководство для пациента с ХЛЛ”. Никитин Е.А., Москва, 2022 год.