Наличие у больного ХЛЛ одновременно трех и более цитогенетических поломок называют комплексным кариотипом (КК). В составе комплексного кариотипа могут быть различные хромосомные аберрации, в том числе и наиболее характерные при ХЛЛ: делеции 17p, 11q, 13q и трисомия 12.
Как выявляют КК?
Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) при ХЛЛ выполнить достаточно сложно, т.к. опухолевые В-клетки уже зрелые и плохо делятся при использовании обычных методик. В последнее время с помощью модификации СЦИ и использования специальных митогенов, заставляющих клетки лейкоза делиться, в некоторых Российских лабораториях удается успешно анализировать цитогенетические нарушения для выявления комплексного кариотипа.
FISH для выявления комплексного кариотипа не подходит, т.к. этот метод использует ограниченное количество зондов для выявления определенных поломок, а при выявлении КК производят поиск всех имеющихся поломок, а не только наиболее распространенных.
Для чего выявляют КК?
Комплексный кариотип выявляется у 9,5 – 28,6% пациентов больных ХЛЛ/ЛМЛ до начала терапии. В 1985 году исследовательской группой Juliusson c соавторами впервые было показано отрицательное прогностическое значение КК, связанное с низкой ОВ больных со зрелыми В-клеточными опухолями, в том числе ХЛЛ.
В начале 1990-х годов Juliusson c соав. определили несколько прогностических групп на основании выявленных структурных и количественных нарушений у больных ХЛЛ. Анализ общей выживаемости пациентов показал достоверное различие в группе с тремя и более аберрациями (медиана ОВ составила примерно 60 месяцев) по сравнению с группами с отсутствием нарушений (медиана ОВ не достигнута), одной и двумя клональными перестройками (медиана 84 и 110 месяцев, соответственно).
Позже в нескольких исследованиях было показано, что КК ассоциирован с известными факторами неблагоприятного прогноза: делецией 17р, делецией 11q и немутированным вариантом генов IGHV. В исследовании Rigolin с соавт. показано, что комплексный кариотип является независимым прогностическим фактором, достоверно влияющим на показатели общей выживаемости и время до начала терапии независимо от групп риска, определенных согласно МПИ. Данные подтверждены в многофакторном анализе.
В 2014 году в крупном многоцентровом исследовании Baliakas с соавторами сообщает о независимом прогностическом значении КК, определяемого методом СЦИ. В проведенном исследовании показано, что комплексные нарушения ассоциированы с коротким временем до начала терапии, а КК с пятью и более аберрациями ассоциирован с самым коротким временем до начала терапии. Отмечено, что КК сохранял неблагоприятное прогностическое значение среди пациентов с мутированными и немутированными генами IGHV. Результаты многофакторного анализа, включающего немутированный вариант генов IGHV, стадию B/С по Binet и КК, подтвердили независимое неблагоприятное прогностическое значение комплексных нарушений, связанное с укорочением времени до начала терапии.
В 2019 году по результатам расширенного ретроспективного исследования на основе анализа 5290 больных Baliakas с соавторами предложили новую иерархическую модель прогноза ХЛЛ в зависимости от выявленных структурных и количественных перестроек в составе КК. Определяемые при кариотипировании комплексные нарушения объединяли группу больных с различным клиническим течением.
Исследователи выделили подгруппу КК с трисомией 12, характеризующуюся определенными клинико-биологическими особенностями: низкой частотой встречаемости делеций и/или мутаций гена TP53 и высокой частотой трисомии 18 и 19, мутированным вариантом генов IGHV, наличием CD38 на опухолевых клетках и секрецией моноклональных иммуноглобулинов. Пациенты данной группы имели более длительную ОВ (медиана не достигнута) по сравнению с группой КК (74 месяца) и без КК (133 месяцев). Кроме того, по количеству выявленных нарушений выделены подгруппы КК низкой (3 аберрации), средней (4 аберрации) и высокой (5 и более аберраций) комплексности.
Группа высокой комплексности характеризовалась высокой частотой аберраций гена TP53 (делеция 17p и/или мутации TP53), немутированного варианта генов IGHV и значительным укорочением ОВ (медиана – 37 месяцев) в сравнении с группами низкой (медиана – 148 месяцев) и средней комплексности (медиана – 87 месяцев). Более того, неблагоприятное прогностическое значение кариотипа высокой комплексности сохранялось в отсутствие аномалий гена TP53.
Пациенты с самой короткой ОВ – это пациенты с КК высокой комплексности (5 аберраций, красная линия), за которой следуют случаи с аберрациями гена TP53 с 3 или 4 аберрациями (низкой и средней комплексности, соответственно; зеленая линия), случаи с отсутствием КK с аберрациями TP53 (фиолетовая линия) и случаи КK-/абер TP53- с немутированным IGHV (черная линия).
Пациенты с самой длинной ОВ – это пациенты без КК и 17р/TP53 с мутированными генами IGHV, а также пациенты с КK и +12, +19 (синяя линия).
Как лечат пациентов с КК?
В литературе имеются данные различных исследований о влиянии КК на результаты терапии ХЛЛ с применением различных протоколов ХТ и ИХТ. В проспективном исследовании Herling с соавторами впервые показал независимое неблагоприятное влияние КК на выживаемость больных после первой линии терапии хлорамбуцилом и анти-CD20-моноклональными антителами (ритуксимабом, обинутузумабом). В многофакторном анализе КК был достоверно связан с короткой ОВ, а одновременное выявление аберраций гена TP53 и КК значительно ухудшало прогноз заболевания.
В исследовании Le Bris с соавт. у больных на терапии FCR (флударабин, циклофосфан, ритуксимаб) 5-летняя ОВ и ВБП в группе КК составила 72,4±11% против 85,8±8,5% и медиана ВБП группе КК – 21 месяц против 55 месяцев. Негативное прогностическое влияние значение комплексных перестроек на ОВ и ВБП также подтверждалось в многофакторном анализе.
В ряде исследований особенно пристально изучалось влияние комплексного кариотипа у больных, получающих в ходе лечения таргетные препараты, такие как ингибиторы тирозинкиназы Брутона (БТК) – ибрутиниб, акалобрутиниб и ингибитор антиапоптотического белка Bcl-2 – венетоклакс. Исследователи онкологического центра MD Anderson Техасского университета Thompson с соавторами показали, что комплексный кариотип значительно ухудшает результаты лечения ибрутинибом больных с резистентным и рецидивирующим течением ХЛЛ. В мультивариантном анализе КК оказал достоверное влияние на ВБП и ОВ. Однако по данным проспективного рандомизированного исследования RESONATE в краткосрочном наблюдении (медиана 19 месяцев) отсутствовали достоверно различия ВБП и ОВ в группе больных с КК, получавших ибрутиниб.
В исследовании Anderson с соавторами , включающем 67 пациентов с рефрактерным и рецидивирующим течением ХЛЛ, оценивались результаты терапии венетоклаксом. По результатам СЦИ, которое выполнялось 38 больным, комплексные нарушения кариотипа выявлены у 42%. В данном исследовании наличие КК ассоциировалось с высоким риском прогрессирования заболевания в то время, как мутация ТР53 и/или делеция 17р не оказывали влияния на время до прогрессирования. Таким образом, наличие комплексных нарушений кариотипа может быть более важным фактором неблагоприятного прогноза, чем делеция 17p, выявляемая методом FISH.
Смотрите видео о комплексном кариотипе – Клональная эволюция ХЛЛ
При подготовке этой статьи использованы материалы:
1. “Характеристика кариотипа иммуностимулированных В-лимфоцитов больных ХЛЛ”. Кислицына М.А., ФГБУ “НМИЦ Гематологии” Минздрава РФ, Москва, 2021 год.
2. “Prognostic Subgroups in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia Defined by Specific Chromosomal Abnormalities” / G. Juliusson, D. G. Oscier, M. Fitchett, F. M. Ross, G. Stockdill, M. J. Mackie, A. C. Parker, G. L. Castoldi, A. Cuneo, S. Knuutila, E. Elonen, G. Gahrton // N. Engl. J. Med. – 1990.
3. “Complex karyotypes and KRAS and POT1 mutations impact outcome in CLL after chlorambucil-based chemotherapy or chemoimmunotherapy” / C. D. Herling, M. Klaumünzer, C. K. Rocha, J. Altmüller, H. Thiele, J. Bahlo, S. Kluth, G. Crispatzu, M. Herling, J. Schiller, A. Engelke, E. Tausch, H. Döhner, K. Fischer, V. Goede, P. Nürnberg, H. C. Reinhardt, S. Stilgenbauer, M. Hallek, K. A. Kreuzer // Blood – 2016.