На момент установления диагноза ХЛЛ частота выявления делеции короткого плеча хромосомы 17 (делеция 17р) у больных варьирует в пределах 3-8%. У пациентов с прогрессирующим и рефрактерным ХЛЛ она может достигать 30%.
Делеция 17p13 приводит к потере локуса гена TP53 в одном аллеле, а в примерно 80% случаев делеция TP53 сочетается с мутацией гена TP53 во втором аллеле. Некоторые мутации гена TP53 могут происходить вообще без делеции 17p, но это встречается довольно редко – в 5% случаев.
Ген ТР53 является супрессором опухолевого роста. Важнейшей функцией белка ТР53 является подавление роста генетически поврежденных, соответственно, потенциально опухолевых клеток. На TP53 сходятся многочисленные сигналы, отслеживающие состояние клетки и ее окружения. Это достигается за счет разного рода модификаций белковой р53 молекулы посредством фосфорилирования, ацетилирования, связывания с другими молекулами, регулирующими его активность.
В результате действия механизмов, природа которых в настоящее время не ясна, повреждения ДНК в норме стимулируют синтез белка ТР53. Это в свою очередь “запускает” продукцию белковых молекул: р21, ингибиующих циклин-зависимые киназы, GADD45, тормозящих клеточный рост; ERCC, распознающих и вырезающих поврежденные участки ДНК. Данные молекулы участвуют в задержке роста и деления клеток во время восстановления структуры ДНК. ТР53 элиминирует поврежденные клетки из популяции, таким образом препятствуя репликации ДНК до репарации повреждения. При необратимом повреждении ДНК индуцируется апоптоз.
Больные с делецией 17р характеризуются низкой ОВ и быстрой прогрессией заболевания. Тем не менее, недавние исследования показали клиническую неоднородность у пациентов с делецией 17p в зависимости от времени возникновения этой аномалии: как раннего события или более частого вторичного изменения. Больные с выявленной делецией 17p в дебюте заболевания имеют более продолжительную ОВ (4-5 лет) в отличие от больных с делецией 17p, приобретенной на этапе прогрессии заболевания (1-1,5 года).
Голубая линия – мутаций нет, красная – делеция 17p.
Голубая линия – мутаций нет, красная – делеция 17p.
Показано, что делеция 17р достоверно чаще встречается у больных с немутированным вариантом генов IGHV. По литературным данным пациенты с выявленной делецией 17p и/или мутациями TP53 достоверно хуже отвечают на терапию стандартными протоколами лечения FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб) или BR (бендамустин, ритуксимаб). У таких больных часто выявляется резистентность к флударабину.
Включение в схему терапии новых таргетных препаратов таких, как ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб, акалабрутниб) и ингибитора bcl-2 (венетоклакc), значительно улучшило показатели ОВ и ВБП.
При подготовке этой статьи использованы материалы:
1. “Характеристика кариотипа иммуностимулированных В-лимфоцитов больных ХЛЛ”. Кислицына М.А., ФГБУ “НМИЦ Гематологии” Минздрава РФ, Москва, 2021 год.
2. “Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia”. H. Dohner, S. Stilgenbauer, A. Benner, E. Leupolt, A. Krober, L. Bullinger, K. Dohner, M. Bentz, P. Lichter // N. Engl. J. Med. – 2000. – Т. 343 – №26 – 1910–1916с.