Предложенный ещё в начале 2000-х годов принцип разделения пациентов с ХЛЛ на две группы в соответствии с мутационным статусом IGHV остается наиболее важным и надежным подходом к прогнозу при ХЛЛ, вытесняя клиническую значимость других биомаркеров, которые могут меняться с течением времени. В международной практике терапии ХЛЛ определение мутационного статуса IGHV является обязательной диагностической процедурой до начала лечения.
Мутационный статус генов вариабельных цепей иммуноглобулинов (IGHV) показывает нам уровень созревания лимфоцита, из которого возникла клетка хронического лимфолейкоза. Выделяют два основных подтипа ХЛЛ в зависимости от происхождения опухолевых клеток – мутированный и немутированный, которые частично определяют последующее приобретение геномных нарушений и скорость течения заболевания.
Как делают анализ?
Мутационный статус генов иммуноглобулинов оценивается с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), секвенирования методом Сэнгера и определения нуклеотидной последовательности определенного участка генома. Полученная нуклеотидная последовательность сравнивается с известными генами герминальной (зародышевой) линии, доступными в специальных базах данных иммуноглобулинов.
Для проведения этого исследования берётся периферическая кровь из вены. Анализ делается не быстро, обычно – несколько недель.
Мутированные гены IGHV отличаются более чем на 2% от генов герминальной линии.
Немутированные гены IGHV схожи с герминальными генами на 98% … 100%.
Отличия в 97% … 97.9% попадают в серую зону и при принятии решения о мутационном статусе используют дополнительные показатели. Например, делеция 11q22 при схожести в 97.5% будет определять немутированный статус IGHV.
У некоторых пациентов может быть выявлено два или несколько генов IGHV, которые могут быть продуктивными или нет. Каждый такой случай рассматривается отдельно. Порядок оценки множественных перестроек IGHV описан в отдельной статье – “Множественные перестройки генов IGHV“.
Одновременно с выполнением исследования мутационого статуса, целесообразно изучить принадлежность гена IGHV к стереотипным антигенным рецепторам (SAR).
Это делается в лаборатории, с помощью полученной нуклеотидной последовательности и специального инструмента ARResT/AssignSubsets. Принадлежность к тем или иным SAR может выступать дополнительным, а иногда и основным, прогностическим фактором.
Для чего этот анализ?
Мутационный статус IGHV – это важный прогностический фактор лимфолейкоза.
Если гены иммуноглобулинов не содержат никаких изменений (вариант без мутаций), это значит, что ХЛЛ возник из наивных В-лимфоцитов. Если в генах иммуноглобулинов выявляются изменения (вариант с мутациями), значит ХЛЛ возник из клеток памяти.
ХЛЛ с мутациями генов иммуноглобулинов, соответственно природе клеток памяти, развивается очень медленно. Некоторые пациенты с этим вариантом заболевания вообще никогда не нуждаются в лечении.
ХЛЛ без мутаций генов иммуноглобулинов, возникший из наивных клеток, развивается быстрее, требует лечения, хуже поддается терапии цитостатиками и моноклональными антителами.
На что влияет результат анализа?
Мутационный статус IGHV-генов служит важным предиктором эффективности иммунохимиотерапии (ИХТ). От мутационного статуса зависит выбор препаратов.
При немутированном варианте генов тяжелой цепи иммуноглобулинов (IGHV) наблюдается худший ответ на ИХТ, более короткий срок до начала терапии, более агрессивное течение ХЛЛ, более короткие ремиссии, появление неблагоприятных цитогенетических поломок.
При мутированном варианте генов IGHV наблюдается относительно индолентное и чувствительное к ИХТ течение лейкоза, длительные ремиссии, низкая частота появления неблагоприятных генетических маркеров.
В исследовании Hamblin с соавторами медиана общей выживаемости в группе больных с немутированными генами IGHV составила 117 месяцев по сравнению с группой пациентов с мутированными генами – 293 месяцев.
мутированный ХЛЛ, немутированный ХЛЛ и делеция 17р.
При немутированном варианте IGHV в 1-й линии терапии рекомендуются таргетные препараты (Ибрутиниб, Акалабрутиниб, Обинутузумаб и Венетоклакс).
При мутированном статусе IGHV основа терапии 1-й линии – курсовая иммунохимиотерапия (FCR или BR).
Мутационный статус IGHV включен в Международный Прогностический Индекс по определению прогноза ХЛЛ.
При подготовке этой статьи использованы материалы:
1. Клинические рекомендации по лечению ХЛЛ/ЛМЛ. «Национальное гематологическое общество». РФ, 2022 год.
2. Характеристика кариотипа иммуностимулированных В-лимфоцитов больных ХЛЛ . Кислицына М.А., ФГБУ “НМИЦ Гематологии” Минздрава РФ, Москва, 2021 год.
3. Брошюра “Руководство для пациента с ХЛЛ”. Никитин Е.А., Москва, 2022 год.
4. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, Cerri M, Ghilardi G, Chiarenza A, Bulian P, Visco C, Mauro FR, Morabito F, Cortelezzi A, Zaja F, Forconi F, Laurenti L, Del Giudice I, Gentile M, Vincelli I, Motta M, Coscia M, Rigolin GM, Tedeschi A, Neri A, Marasca R, Perbellini O, Moreno C, Del Poeta G, Massaia M, Zinzani PL, Montillo M, Cuneo A, Gattei V, Foà R, Gaidano G. Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015 Oct 15;126(16):1921-4. doi: 10.1182/blood-2015-05-647925.