Цели лечения ХЛЛ/ЛМЛ в первую очередь определяются наличием факторов неблагоприятного прогноза, а также возрастом пациента и тяжестью сопутствующих заболеваний. При выборе терапии 1-й линии все пациенты могут быть распределены на 4 группы. Распределение пациентов на группы и принятие решения о начале терапии проводится лечащим врачом.
Терапия ХЛЛ начинается при наличии одного или нескольких показаний к началу терапии.
Алгоритм выбора первой линии терапии ХЛЛ/ЛМЛ
Группа 1
К 1-й группе относятся пациенты с делецией 17p и/или мутацией TP53 и/или комплексным кариотипом, независимо от возраста и коморбидности.
Терапией выбора у этих пациентов является применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (BTK): акалабрутиниб в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом, занубрутиниб в монотерапии, ибрутиниб в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом, венетоклакс в комбинации с ингибитором BTK (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике учитывают индивидуальные характеристики пациента и доступность препаратов).
Использование венетоклакса в комбинации с обинутузумабом возможно, но число рецидивов в течение 5 лет будет значительно больше. Согласно данным анализа 4-х исследований, при назначении ингибитора BTK в монорежиме или в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство в первой линии пациентам с делецией 17p или мутациями TP53 4-летняя БПВ и ОВ составляют 79% и 88%, соответственно.
По данным большого Итальянского исследования, у пациентов с аберрациями TP53, получающих терапию ибрутинибом в 1-й линии, 2-летнее время до отмены терапии составило 63.4%, а ОВ — 82.6%. В связи с этими данными проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в качестве консолидации ремиссии после терапии ингибиторами BTK в 1 линии не целесообразно. Терапия продолжается до прогрессии ХЛЛ. При развитии прогрессии целесообразно переключение на режим с венетоклаксом и проведение алло-ТГСК при наличии возможности.
При возможности, всем пациентам необходимо исследование комплексного кариотипа (КК). Комплексный кариотип является независимым предиктором прогноза у пациентов, получающих ибрутиниб. В этой подгруппе больных оптимальной комбинацией является венетоклакс в комбинации с ингибитором BTK, также могут быть эффективными акалабрутиниб +/- обинутузумаб, венетоклакс в комбинации с обинутузумабом, занубрутиниб в монотерапии, ибрутиниб в монотерапии или комбинации с обинутузумабом.
На сегодня нет убедительных данных о превосходстве какого-либо режима терапии у пациентов с КК, однако наилучшие результаты достигаются у пациентов, получающих комбинированную терапию ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) и венетоклаксом.
Применение конечной терапии (венетоклакс + обинутузумаб) должно рассматриваться в индивидуальном порядке с учетом возможного прогноза и риска прогрессирования заболевания. В подгруппе пациентов с КК комбинация венетоклакса и ибрутиниба может рассматриваться как подготовка к алло-ТГСК, так как позволяет достичь неопределяемой МОБ и/или ПР у значительного числа пациентов.
Оптимальным сроком проведения алло-ТГСК следует считать 2-й год терапии ибрутинибом или акалабрутинибом, или достижение МОБ-негативной ремиссии на венетоклаксе.
Группа 2
К 2-й группе относятся пациенты без аберраций 17p/TP53 и КК, относящиеся к группе менее благоприятного прогноза в связи с немутированным IGHV.
В этой подгруппе пациентов высокую эффективность продемонстрировали таргетные препараты: акалабрутиниб +/- обинутузумаб, венетоклакс в комбинации с обинутузумабом, занубрутиниб в монотерапии, ибрутиниб в монотерапии или комбинации с обинутузумабом.
Высокого числа достижения МОБ-негативных ремиссий можно ожидать при использовании венетоклакса с обинутузумабом (режим VenO). Ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 и ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK) обладают иным профилем токсичности, по сравнению с ХТ, поэтому могут использоваться независимо от возраста.
У молодых пациентов предпочтительна терапия с фиксированной длительностью и достижение МОБ-негативной ремиссии. В связи с этим, оптимальными режимами являются схемы с венетоклаксом в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство. У пожилых пациентов возможно использование постоянной терапии до прогрессии или непереносимой токсичности.
Группа 3
К 3-й группе относятся пациенты без аберраций 17р/TP53 и КК, относящиеся к группе благоприятного прогноза в связи с мутированным вариантом IGHV.
Большинство этих пациентов достигают длительной ремиссии после ИХТ (иммунохимиотерапии). Поэтому у этих пациентов ИХТ остается основным выбором. Флударабин-содержащие схемы значительно хуже переносятся пожилыми пациентами, в связи с чем в этой группе принципиально выделение подгрупп молодых и пожилых пациентов.
Подгруппа 3.1
У молодых пациентов (моложе 65 лет) без значимой коморбидности с мутированным IGHV предпочтительна курсовая ИХТ режимами FCR или BR, венетоклакс + обинутузумаб.
Подгруппа 3.2
У пациентов преклонного возраста (старше 65-70 лет), имеющих значимую коморбидность, тяжелые сопутствующие заболевания или угнетение почечной функции, могут использоваться режимы: BR, FCR-Lite, хлорамбуцил + обинутузумаб, хлорамбуцил + ритуксимаб.
Группа 4
К 4 группе относятся очень пожилые пациенты, со старческой немощностью и гериатрическими синдромами, деменцией, пациенты с неконтролируемыми органными недостаточностями. В этой группе больных цель терапии исключительно паллиативная.
Пациентам старше 75-80 лет с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ и невысокой ожидаемой продолжительностью жизни рекомендованы наименее токсичные варианты терапии. Таким пациентам показана монотерапия хлорамбуцилом (Лейкераном).
Кроме этого, данным пациентам рекомендована наилучшая сопроводительная терапия, включающая гемотрансфузии по показаниям, назначение антибактериальных препаратов системного действия с лечебной и профилактической целью, назначение колониестимулирующих факторов.
Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ через 2 месяца после завершения лечения рекомендуется ИФТ биологического материала методом проточной цитофлуориметрии для выявления маркеров минимальной остаточной болезни (МОБ) при гемобластозах. Оптимальным (наиболее информативным) материалом для исследования является костный мозг.
При подготовке данной статьи использованы:
1. Клинические рекомендации по лечению ХЛЛ/ЛМЛ. // «Российское общество онкогематологов», И.В. Поддубная; «Национальное гематологическое общество», Е.Н. Паровичникова; «Ассоциация онкологов России», О.В. Левковский. РФ, 2024 год.