Тирозинкиназа Брутона (BTK) является одним из внутриклеточных белков, играющих решающую роль в жизнеспособности и пролиферации клеток ХЛЛ.
Акалабрутиниб – ингибитор BTK 2-го поколения. Он обладает значительно меньшим ингибированием нецелевых киназ и меньшей токсичностью, по сравнению с ингибитором ВТК 1-го поколения Ибрутинибом.
Преимущества Акалабрутиниба
Хотя Ибрутиниб и показал превосходную эффективность, по сравнению с ИХТ, он обладает рядом проблем переносимости, которые могут вызывать нежелательные явления (НЯ): диарея, кожная сыпь, фибрилляция предсердий, кровоточивость и артралгии/миалгии. Возникновение этих НЯ связано с воздействием ибрутиниба на ряд нецелевых киназ, которые включают: рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), тирозин-протеинкиназу Tec (TEC), интерлейкин-2-индуцибельную Т-клеточную киназу (ITK) и рецепторную тирозинкиназу erb-b2 (ERBB2).
BTK – нерецепторная тирозинкиназа TEC-семейства протеинкиназ, которая экспрессируется в клетках различных гемопоэтических линий. Во фракции лимфоцитов она представлена только в B-лимфоцитах. BTK, будучи эффекторной молекулой сигнального каскада BCR, играет важную роль в пролиферации, активации и хемотаксисе B-клеток. Бесконтрольная активация путей, управляемых BTK, связана с прогрессией опухоли и повышением жизнеспособности клеток ХЛЛ. Акалабрутиниб является высокоселективным ингибитором BTK II поколения, обладающим сильным ингибирующим потенциалом.
Отсутствие влияния Акалабрутиниба на сигнальный путь EGFR нашло свое отражение в снижении таких побочных эффектов, как кожная сыпь и диарея. В работе L. Honigberg и соавт. и J. Byrd и соавт. показано, что Ибрутиниб ингибирует все киназы, принадлежащие семейству SRC. Напротив, Акалабрутиниб не оказывает какого-либо влияния на киназы данного семейства. Благодаря слабому эффекту на ITK- и SRC-киназы он не влияет на функциональную активность T-клеток.
Ибрутиниб оказывает комплексное влияние на внутриклеточные сигнальные пути, вызывая тромбоцитопатию и частые геморрагические осложнения за счет ингибирования нецелевых киназ семейства TEC и SRC. Прием Акалабрутиниба, напротив, сопровождается меньшей частотой кровотечений за счет большей селективности и меньшего влияния на функцию тромбоцитов.
Различные исследования продемонстрировали сопоставимую эффективность и выживаемость без прогрессии у Акалабрутиниба и Ибрутиниба, а также статистически значимую более низкую частоту фибрилляции предсердий у Акалабрутиниба в сравнении с Ибрутинибом. Инфекции ≥3 степени, синдром Рихтера, общая выживаемость пациентов – в целом сопоставимы.
Наиболее характерное осложнение Акалабрутиниба – головная боль. В основных исследованиях почти 70% пациентов испытывали головные боли 1 или 2-й степени, чаще всего во время первых циклов (особенно с 1-й по 3-ю неделю). В постмаркетинговых исследованиях частое возникновение головной боли также подтверждено. Однако отмечено, что в большинстве случаев головные боли проходят самостоятельно в течение 2 нед. Весьма эффективным способом лечения головной боли является прием кофе или препаратов, содержащих кофеин. Прием парацетамола или других нестероидных противовоспалительных препаратов требуется нечасто.
Также наиболее частыми НЯ (любой степени) у пациентов получающих Акалабрутиниб являлись диарея, инфекции верхних дыхательных путей, артралгия.
Применение Акалабрутиниба
В России Акалабрутиниб получил регистрационное удостоверение в апреле 2020 г. и зарегистрирован под торговой маркой Калквенс (“Calquence” Астразенека).
Подробное описание Акалабрутиниба в Регистре лекарственных средств России .
Акалабрутиниб применяется для терапии ХЛЛ в режимах: монотерапия Акалабрутинибом, комбинация Акалабрутиниб + Обинутузумаб.
Рекомендации по применению Акалабрутиниба основаны на положительных результатах двух клинических исследований III фазы: ELEVATE-TN с участием пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, и ASCEND с участием пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ. В совокупности эти исследования показали, что Акалабрутиниб значимо снижает относительный риск прогрессирования заболевания по отношению к группам сравнения как при терапии первой линии (пациенты, ранее не получавшие лечение), так и в группе пациентов с ХЛЛ, ранее получавших лечение. Акалабрутиниб в целом хорошо переносился в обоих исследованиях.
При медиане наблюдения 28,3 месяца медиана выживаемости без прогрессирования в группах акалабрутиниба–обинутузумаба и монотерапии акалабрутинибом превосходила аналогичный показатель в группе обинутузумаба–хлорамбуцила (медиана не достигнута в группе акалабрутиниба и обинутузумаба против 22,6 месяца в группе обинутузумаба, и не достигнута в группе монотерапии акалабрутинибом против 22,6 месяца в группе обинутузумаба).
У пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в монотерапии способствует улучшению ВБП по сравнению с иммунохимиотерапией и обладает контролируемым профилем безопасности, при этом 79% пациентов продолжают лечение по истечении медианы наблюдения, равной 28,3 месяца. Исследование III фазы ELEVATE-TN подтверждает, что акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в монотерапии представляет собой эффективную и хорошо переносимую опцию терапии пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения.
При подготовке этой статьи использованы материалы:
1. Петренко А.А., Кислова М.И., Дмитриева Е.А., Никитин Е.А. “Акалабрутиниб в терапии хронического лимфолейкоза: обзор актуальных данных” // Современная онкология. – 2021. – Т. 23. – №2. – C. 332-338. doi: 10.26442/18151434.2021.2.200957
2. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, Skarbnik A, Pagel JM, Flinn IW, Kamdar M, Munir T, Walewska R, Corbett G, Fogliatto LM, Herishanu Y, Banerji V, Coutre S, Follows G, Walker P, Karlsson K, Ghia P, Janssens A, Cymbalista F, Woyach JA, Salles G, Wierda WG, Izumi R, Munugalavadla V, Patel P, Wang MH, Wong S, Byrd JC. “Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial”. Lancet. 2020 Apr 18;395(10232):1278-1291.