Ибрутиниб — это низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), таргетный препарат, активный при пероральном приеме. Ибрутиниб индуцирует апоптоз в В-клеточных лимфомах и ХЛЛ-клетках.
При наличии показаний для начала специфической терапии ХЛЛ в группе высокого риска, особенно у лиц с делецией 17p и/или мутациями гена TP53, наиболее эффективно назначение лекарственных средств, направленных на ингибирование внутриклеточных ферментов, регулирующих передачу сигналов по сигнальным путям B-клеточного рецептора (тирозинкиназы Брутона).
Одним из препаратов, зарегистрированных в России, является Ибрутиниб – ингибитор тирозинкиназы Брутона. Ибрутиниб (Имбрувика) рекомендован в качестве терапии первой линии у больных с делецией 17p/мутацией гена TP53, при немутированном варианте IGHV, а также при ранних рецидивах и рефрактерности к FCR. Ибрутиниб демонстрирует высокую эффективность и относительно низкую степень токсичности.
Применение Ибрутиниба
Ибрутиниб применяют в терапии ХЛЛ: в монотерапии, в режиме Ибрутиниб + Ритуксимаб, Ибрутиниб + BR, Ибрутиниб + Обинутузумаб, Венетоклакс + Ибрутиниб.
Подробное описание Ибрутиниба смотри в регистре лекарственных средств России .
У пациентов молодого возраста отмечается более ранний положительный клинико-гематологический ответ по сравнению с лицами пожилого возраста. Переносимость препарата удовлетворительная, качество жизни пациентов, как правило, не ухудшается за время лечения. Таргетным препаратам не свойственны типичные осложнения ХТ. В частности, миелотоксичность и инфекции не являются ключевой проблемой. Так, если режим FCR у молодых пациентов вызывает нейтропению в 34 % случаев, а инфекции в 25 % случаев, то во время лечения ибрутинибом в монорежиме в 1-й линии у пожилых пациентов эти осложнения возникают в 3 % и 13 % случаев соответственно. Отсутствие миелотоксичности, в том числе кумулятивной, позволяет применять таргетные препараты длительно, использовать в разном контексте, комбинировать с другими лекарствами.
Особенности Ибрутиниба:
Перераспределительный лимфоцитоз
Особенность механизма действия ибрутиниба в том, что он вызывает перераспределительный лимфоцитоз. Как правило, во время приема ибрутиниба происходит быстрое сокращение размеров лимфатических узлов и повышение абсолютного уровня лимфоцитов периферической крови, обусловленное перераспределением клеток ХЛЛ из ткани ЛУ и селезенки в кровь. Этот эффект также наблюдается и при использовании других ингибиторов сигнального пути BCR и является маркером воздействия на путь BCR при ХЛЛ.
Лимфоцитоз, вызванный ибрутинибом, достигает своего пика к 4-й неделе и у большинства больных разрешается в течение 8–12 мес. Это состояние обозначается как частичный ответ с лимфоцитозом. Таким образом, повышение количества лимфоцитов само по себе не может рассматриваться как рефрактерность к терапии или прогрессирование и не может быть основанием для прекращения терапии. Прогрессирование констатируется только при отрицательной динамике со стороны других проявлений болезни, документированной объективными методами, или при устойчивом росте лимфоцитоза после его снижения.
Риск кровоточивости
Кровоточивость развивается у 40–50 % больных, получавших ибрутиниб. В большинстве случаев речь идет об умеренной и легкой кровоточивости I–II степени тяжести (петехии, экхимозы, носовая и десневая кровоточивость, гематомы небольшого размера). Осложнения III–IV степени наблюдались менее чем у 5 % больных. Ибрутиниб селективно подавляет передачу внутриклеточного сигнала в тромбоцитах и воздействует на молекулы, получающие сигнал от коллагенового рецептора GPVI. С учетом фармакодинамики ибрутиниба, наиболее опасна его комбинация с клопидогрелом и другими препаратами, подавляющими связывание АДФ с P2Y12-рецепторами тромбоцитов. Назначение комбинации антикоагулянтного, антиагрегантного препаратов и ибрутиниба также небезопасно.
При необходимости назначить одновременно антикоагулянтный препарат и ибрутиниб теоретически более предпочтителен дабигатран , поскольку он не взаимодействует с ибрутинибом через CYP3A4. Прием ибрутиниба и дабигатрана должен быть разведен во времени. Апиксабан является слабым ингибитором CYP3A4, поэтому сочетание апиксабана и ибрутиниба возможно. В этом случае также необходимо развести их прием во времени.
При развитии кровотечений / кровоизлияний III–IV степени или тяжелого распространенного геморрагического синдрома показано переливание тромбоцитов. Ибрутиниб связывается с BTK ковалентно. Таким образом, после приема препарата функция всех тромбоцитов угнетена необратимо до замены их новыми.
Как отмечается, концентрация ибрутиниба радикально снижается уже через 4 ч после его приема, поэтому на тромбоциты, перелитые через 6 ч, он не оказывает влияния. По этой же причине при проведении оперативных вмешательств ибрутиниб отменяют за 3 дня до операции и не возобновляют еще 3 дня. За 3 дня примерно половина тромбоцитов заменяется новыми. При низком количестве тромбоцитов срок может быть увеличен.
Фибрилляция предсердий
Частое возникновение наджелудочковых тахиаритмий на фоне терапии ибрутинибом было зафиксировано уже в первых клинических исследованиях. Каким образом ибрутиниб содействует развитию ФП – не ясно. Развитие ФП на фоне ибрутиниба создает несколько проблем. Эта аритмия ассоциирована с тромбоэмболическим инсультом, поэтому ее ведение предполагает назначение антикоагулянтов, что повышает риск развития геморрагических осложнений.
Рекомендации по профилактике кардиальных осложнений:
1. До начала терапии ибрутинибом желательно устранить факторы, предрасполагающие к ФП: артериальную гипертензию, гипертиреоз, курение, алкоголь, тяжелые физические нагрузки.
2. Во время терапии ибрутинибом необходимы быстрое ведение инфекций, быстрая коррекция электролитных нарушений, госпитализация в стационар при развитии осложнений.
3. При выраженных клинических проявлениях ФП терапию ибрутинибом желательно приостановить до разрешения экстренной ситуации. Решение о продолжении терапии и о дозе ибрутиниба – в зависимости от клинической ситуации.
4. Где возможно, терапию ибрутинибом предпочтительно оставить, снизив дозу. Прием препарата в сниженных дозах оказывает меньшее влияние на эффективность терапии ХЛЛ, чем полная отмена.
5. Оптимальное ведение пациентов с ФП достигается при тесном взаимодействии гематологов и кардиологов.
По имеющимся данным Амиодарон не эффективен от мерцательной аритмии при терапии Ибрутинибом, рекомендовано применять Этацизин .
Инфекционные осложнения
На фоне терапии ибрутинибом чаще всего наблюдаются респираторные инфекции (65 %), затем инфекции ЖКТ и мочеполовых путей (16 %) и кожные инфекции (13 %). Повышения частоты оппортунистических инфекций, инфекций, вызванных специфическими возбудителями, не происходит. Более того, частота инфекционных осложнений зависит от того, применяется ли ибрутиниб в 1-й линии или при рецидиве. В исследовании C. Sun и соавт. частота тяжелых инфекций в группе предлеченных пациентов была достоверно выше, чем в группе первичных больных.
Во многих исследованиях ибрутиниба отмечается, что частота инфекций убывает со временем. Так, по данным C. Sun и соавт. средняя частота инфекций в первые 6 мес приема составила 16,3 инфекции на 100 пациенто-мес, в то время как после 6-го месяца приема – 6,9 инфекции. В совокупности все эти факты говорят нам о том, что устранение с помощью ибрутиниба иммунодефицита, обусловленного ХЛЛ, имеет значительно большее клиническое значение, чем иммунодефицит, вызываемый ибрутинибом. Уже в первом исследовании ибрутиниба было обращено внимание на восстановление гуморального иммунитета на фоне лечения.
При подготовке этой статьи использованы материалы:
1. Клинические рекомендации по лечению ХЛЛ/ЛМЛ. // «Российское общество онкогематологов», И.В. Поддубная; «Национальное гематологическое общество», Е.Н. Паровичникова; «Ассоциация онкологов России», А.Д. Каприн. РФ, 2022 год.
2. Никитин Е.А., Воробьев В.И., Пантелеев М.А., Гендлин Г.Е., Птушкин В.В. “Как применять ибрутиниб”. Онкогематология. 2017; 12(1):33-43. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2017-12-1-33-43