Рецидивы ХЛЛ/ЛМЛ встречаются достаточно часто. Это зависит от множества различных исходных факторов, таких как — мутационный статус IGHV, наличие и количество цитогенетических поломок, комплексный кариотип, возраст пациента и сопутствующие заболевания, адекватность терапии ХЛЛ в 1-й линии.
Выбор терапии при рецидивах ХЛЛ зависит от следующих факторов:
1. наличие маркеров высокого риска (del17p, мутации TP53, КК);
1. предшествующая терапия;
2. время наступления рецидива;
3. коморбидность, сопутствующая терапия.
Согласно iwCLL 2024 рекомендуется определить риск прогрессии BALL перед началом терапии рецидива таргетными препаратами.
В терапии рецидива ХЛЛ, как и в терапии 1-й линии, принципиальное значение имеет определение делеции 17p и мутации TP53, а также комплексного кариотипа. При выявлении этих маркеров наиболее оправданным является назначение ингибиторов ВТК: акалабрутиниб, занубрутиниб, ибрутиниб, а также комбинированных схем, включающих ингибиторы BTK и венетоклакс. В реальной практике учитывают индивидуальные характеристики пациента и доступность препаратов, если они не применялись ранее.
Алгоритм выбора терапии рецидива ХЛЛ/ЛМЛ
Противорецидивная терапия начинается при наличии показаний к терапии ХЛЛ/ЛМЛ.
У пациентов с прогрессией, развившейся на фоне постоянного приема ингибитора BTK, наиболее предпочтительным является использование венетоклакса в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство. Венетоклакс-содержащие режимы значительно превосходят ИХТ, в особенности, если ингибитор BTK был назначен по поводу рецидива.
У пациентов, которые прекратили терапию ингибитором BTK из-за развития нежелательных явлений, возможно использование альтернативного ингибитора BTK или смена терапии на венетоклакс-содержащие режимы. Проведение ИХТ менее предпочтительно, особенно если она уже назначалась ранее.
При назначении терапии у пациентов с рецидивом, возникшим после терапии венетоклаксом, учитывают срок возникновения рецидива. При поздних рецидивах, развившихся более чем через 2-3 года после терапии, возможно возвращение к венетоклакс-содержащей схеме. При прогрессии на фоне лечения или при раннем рецидиве, возникшем в течение 2 лет после завершения венетоклакс-содержащего режима, целесообразен переход на ингибитор BTK.
При назначении терапии у пациентов с рецидивом, возникшим после применения ИХТ, не имеющих аберраций TP53 и КК (комплексного кариотипа), учитывают срок возникновения рецидива. При поздних рецидивах, развившихся более чем через 3 года после терапии, возможно повторение того же, или альтернативного режима ИХТ. При прогрессии на фоне лечения или при раннем рецидиве, возникшем в течение 3 лет после ИХТ, целесообразно переключение на ингибитор BTK или BCL-2 (венетоклакс).
• Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, у которых наблюдался рецидив во время приема ингибитора BTK, при наличии возможности рекомендуется назначение венетоклакса в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом.
• Пациентам моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые после прогрессии на фоне постоянной терапии ингибитором BTK достигли ремиссии после переключения на венетоклакс рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации.
• Пациентам при рецидиве, возникшем после прекращения терапии ингибитором BTK из-за токсичности, рекомендуется один из следующих вариантов лечения:
— акалабрутиниб в монотерапии;
— занубрутиниб в монорежиме;
— венетоклакс + ритуксимаб (24 месяца, ритуксимаб — 6 введений).
• Пациентам с ранним рецидивом, развившимся после прекращения терапии венетоклаксом или прогрессией на фоне терапии венетоклакс-содержащим режимом рекомендуется один из следующих вариантов лечения:
— акалабрутиниб в монорежиме;
— занубрутиниб в монорежиме;
— ибрутиниб в монорежиме.
• Пациентам с поздним рецидивом, развившимся после прекращения терапии венетоклаксом рекомендуется один из следующих вариантов лечения:
— акалабрутиниб в монорежиме;
— занубрутиниб в монорежиме;
— ибрутиниб в монорежиме.
— венетоклакс + ритуксимаб (24 месяца, ритуксимаб — 6 введений).
• Пациентам с поздним рецидивом после ИХТ (более 24 мес. от последней ХТ) при отсутствии делеции 17p и мутации TP53 рекомендуется один из следующих вариантов лечения:
— повтор ИХТ 1-й линии;
— альтернативный режим ИХТ;
— акалабрутиниб в монорежиме;
— венетоклакс + ритуксимаб (24 месяца, ритуксимаб — 6 введений);
— занубрутиниб в монорежиме;
— ибрутиниб в монорежиме или вместе с BR (6 курсов).
Комментарии: у пациентов с поздним рецидивом выбор терапии зависит от вида, результатов и переносимости предшествующей терапии, общего состояния и коморбидности пациента, а также предпочтений и возможностей клиники. Повторные флударабин-содержащие курсы возможны при условии, что при проведении этой терапии в качестве 1-й линии не наблюдались явления значительной токсичности – тяжелые затяжные цитопении, повлекшие за собой многомесячные перерывы в лечении, развитие тяжелых инфекционных осложнений. В качестве терапии 2-й линии можно использовать ту же схему.
В исследованиях II фазы получены данные об эффективности режима BR (бендамустин + ритуксимаб). У пациентов, ранее получавших хлорамбуцил, может быть эффективна терапия бендамустином, режимы BR и FCR-Lite.
• Пациентам с ранним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ (менее 24 мес. после окончания терапии 1 линии), с показаниями к терапии либо с прогрессией ХЛЛ/ЛМЛ, ранее не получавшим таргетные препараты, по возможности рекомендована терапия:
— акалабрутиниб в монорежиме;
— венетоклакс + ритуксимаб (24 месяца, ритуксимаб — 6 введений);
— занубрутиниб в монорежиме;
— ибрутиниб в монорежиме или вместе с BR (6 курсов).
Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которым в связи с ранним рецидивом или в связи с выявлением при рецидиве делеции 17p и/или мутации TP53 проводилась таргетная терапия, при достижении полной ремиссии рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации ремиссии.
Все ингибиторы BTK применяются в монорежиме до прогрессирования ХЛЛ/ЛМЛ или развития неприемлемой токсичности. При переходе на венетоклакс, в случае прогрессии ХЛЛ/ЛМЛ, ингибитор BTK не отменяется сразу, отмена может быть проведена через некоторое время, во избежание резкой неконтролируемой прогрессии.
Рецидив или рефрактерность во время приема ингибитора BTK ибрутиниба могут быть связаны с мутациями гена BTK, в связи с чем целесообразно исследовать мутацию р.С481S в гене ВТК, наиболее часто ассоциированную с резистентностью к ибрутинибу.
Рецидив или рефрактерность во время приема венетоклакса могут быть связаны с мутациями гена BCL-2, в связи с чем может быть целесообразно исследовать мутацию Gly101Val, как описанную у группы пациентов с резистентностью к венетоклаксу.
Пациентам, получающим ритуксимаб по поводу рецидива либо рефрактерного течения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2-й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба в фиксированной дозе 1600 мг.
При подготовке данной статьи использованы:
1. Клинические рекомендации по лечению ХЛЛ/ЛМЛ ↱. // «Российское общество онкогематологов», И.В. Поддубная; «Национальное гематологическое общество», Е.Н. Паровичникова; «Ассоциация онкологов России», О.В. Левковский. РФ, 2024 год.