Рецидивы ХЛЛ встречаются достаточно часто. Это зависит от множества различных исходных факторов, таких как – мутационный статус IGHV, наличие и количество цитогенетических поломок, комплексный кариотип, возраст пациента и сопутствующие заболевания, адекватность терапии ХЛЛ в 1-й линии.
Выбор терапии при рецидивах ХЛЛ зависит от следующих факторов:
1. терапия 1-й линии;
2. время наступления рецидива;
3. клиническая картина рецидива.
В терапии рецидива, как и в терапии 1-й линии, принципиальное значение имеет определение делеции 17p и мутации TP53. Утрата функции TP53 в рецидиве наблюдается у 20 % пациентов. При выявлении утраты TP53, как и в 1-й линии терапии, наиболее оправданным является назначение таргетных препаратов: акалабрутиниб, венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, занубрутиниб, ибрутиниб. В реальной практике учитываются индивиуальные характеристики пациента и доступность препаратов, если они не применялись ранее.
Поздний рецидив ХЛЛ
Пациентам с поздним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ после ИХТ (более 24 месяцев от последней ХТ) при отсутствии делеции 17p и мутации TP53 рекомендуется один из следующих вариантов лечения:
• повтор иммунохимиотерапии 1-й линии;
• альтернативный режим ИХТ;
• Акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности;
• Венетоклакс + ритуксимаб: венетоклакс 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом и ритуксимаба 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м2 в/в кап. или 1600 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений;
• Занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день или 320 мг (4 капсулы) 1 раз в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности;
• ибрутиниб 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (бендамустин – 90 мг/м2 в/в кап., дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6; ритуксимаб – 375 мг/м2 в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м2 в/в кап. или 1600 мг п/к, день 1 циклов 2–6. Лечение возобновляется на 29-й день., всего 6 циклов).
Комментарий
У пациентов с поздним рецидивом выбор терапии зависит от вида, результатов и переносимости предшествующей терапии, общего состояния и коморбидности пациента, а также предпочтений и возможностей клиники.
Повторные флударабин-содержащие курсы в терапии 2-й линии возможны при условии, что при проведении этой терапии в 1-й линии не наблюдались явления значительной токсичности – тяжелые затяжные цитопении, повлекшие за собой многомесячные перерывы в лечении, развитие тяжелых инфекционных осложнений.
В исследованиях II фазы получены убедительные данные об эффективности режима BR (бендамустин + ритуксимаб). У пациентов, ранее получавших хлорамбуцил, может быть эффективна терапия бендамустином, режимы BR и FCR-Lite.
Ранний рецидив ХЛЛ
Пациентам с ранним рецидивом (менее 24 месяцев после окончания терапии 1-й линии) с показаниями к терапии либо прогрессией ХЛЛ/ЛМЛ, ранее не получавших таргетные препараты, вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53 по возможности рекомендована терапия таргетными препаратами:
• Акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности;
• Венетоклакс + ритуксимаб: венетоклакс 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом и ритуксимаба 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м2 в/в кап. или 1600 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений ;
• занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день или 320 мг (4 капсулы) 1 раз в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности;
• ибрутиниб 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (бендамустин – 90 мг/м2 в/в кап., дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6; ритуксимаб – 375 мг/м2 в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м2 в/в кап. или 1600 мг п/к, день 1 циклов 2–6. Лечение возобновляется на 29-й день., всего 6 циклов).
У пациентов с рецидивом, получивших 2 предшествующие линии таргетной терапии, рекомендуется назначение дувелисиба.
Пациентам с ранним рецидивом (менее 24 месяцев после последней терапии) ХЛЛ/ЛМЛ, имеющих противопоказания к назначению ибрутиниба, вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53 по возможности рекомендована комбинация венетоклакса и ритуксимаба:
• венетоклакс 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимаб и ритуксимаб 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м2 в/в кап. или 1600 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений.
Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые в связи с ранним рецидивом или в связи с выявлением при рецидиве делеции 17p и/или мутации TP53 проводилась таргетная терапия, при достижении объективного ответа на терапию рецидива рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации.
При подготовке данной статьи использованы:
1. Клинические рекомендации по лечению ХЛЛ/ЛМЛ. // «Российское общество онкогематологов», И.В. Поддубная; «Национальное гематологическое общество», Е.Н. Паровичникова; «Ассоциация онкологов России», А.Д. Каприн. РФ, 2022 год.