Делеция 17p является главным цитогенетическим маркером, влияющим на выбор терапевтической тактики при лечении ХЛЛ. Рекомендовано проводить скрининг на делецию 17p и мутации ТР53 у всех пациентов, имеющих показания к началу терапии, или при неэффективности стандартной терапии, особенно у пациентов моложе 50 лет, у которых может быть проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
У молодых пациентов с наличием поломок 17р/ТР53 и у пациентов с комплексным кариотипом, при возможности, терапия ингибиторами тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб) и ингибиторами bcl-2 (венетоклакс) должна служить подготовкой к аллогенной ТГСК.
Комбинация венетоклакса и обинутузумаба также может рассматриваться как подготовка к трансплантации, так как позволяет достичь неопределяемую МОБ и/или полную ремиссию (ПР) у значительного числа пациентов. Оптимальным сроком проведения ТГСК следует считать 2-й год терапии ибрутинибом или акалабрутинибом, или достижение МОБ-негативной ремиссии на венетоклаксе.
Термин “трансплантация костного мозга” (ТКМ) обычно используют как общепринятое название процедуры, однако более правильно использовать термин “трансплантация гемопоэтических стволовых клеток” (ТГСК), в случае терапии ХЛЛ.
Существует два вида трансплантации ГСК – аутологичная и аллогенная.
Аутологичная ТГСК – трансплантация пациенту его собственных клеток.
У пациента в МОБ-негативной полной ремиссии, после лекарственной терапии, проводят забор стволовых клеток крови или костного мозга. Отобранные клетки обрабатывают определенным способом, чтобы исключить попадание в трансплантат оставшихся лейкозных клеток и затем, после проведения режима кондиционирования, эти заготовленные клетки вводят пациенту обратно. Аутологичную ТГСК при хроническом лимфолейкозе не выполняют.
Аллогенная ТГСК – использует в своей основе родственные или неродственные, полностью или не полностью совместимые ГСК, которые вводятся пациенту после кондиционирования.
Одним из главных условий успешной трансплантации является своевременный подбор оптимального донора: родственного или неродственного. Подбор осуществляется по набору антигенов HLA-комплекса, который является наследуемой генетической системой, одной из главных функций которой является распознавание и отторжение чужеродных тканей и органов. Именно результаты HLA-типирования рециентов и потенциальных доноров во многом определяют возможность выполнения трансплантации, выбор варианта ее проведения, а также особенности течения посттрансплантационного периода.
Для поиска донора у пациента берут кровь и проводят процедуру HLA-типирования. Таким образом определяют специфичный набор HLA-маркеров пациента, по которым будет происходить подбор максимально совместимого донора.
Донор ГСК может быть:
– родственный (гаплоидентичный) донор – сиблинг (брат или сестра) или один из родителей и редко родственник 2 линии;
– неродственный донор – посторонний человек, несколько самых важных HLA-маркеров которого совпадают с маркерами реципиента.
Существует множество HLA-маркеров главного комплекса гистосовместимости человека, но типирование обычно основывается на 10 самых важных HLA-маркерах. Чем выше совместимость донора и реципиента, тем выше эффективность трансплантации и ниже возможные побочные эффекты, такие как РТПХ.
В случае наличия в регистре нескольких потенциальных доноров, совместимых с пациентом по 10 из 10 генов (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1), выбор оптимального донора может осуществляться с учетом результатов типирования HLA-DPB1 и других генов (HLA-DRB3/4/5). Типирование всегда проводят дважды, чтобы исключить ошибку. Такая ошибка может быть фатальной для пациента.
Оптимальные неродственные доноры – это молодые мужчины той же этнической группы, что и пациент.
Родственных кандидатов в доноры, не имеющих противопоказаний, типируют одновременно с пациентом и производят из них отбор наиболее подходящего. Человек наследует половину своих HLA-белков от матери и половину от отца, поэтому чаще идеальным донором является родной брат или сестра пациента (сиблинг), унаследовавший те же HLA-маркеры. Но по статистике только около 30% пациентов имеют такого донора.
Для тех пациентов, у которых нет подходящего родственного донора, инициируют поиск неродственного донора в Российском Федеральном регистре доноров костного мозга или в международном. Международный регистр доноров костного мозга WMDA включает в себя более 41 млн. потенциальных доноров. В Российском регистре доноров костного мозга доступно для поиска лишь около 220 000 потенциальных доноров, что крайне мало для многонационального населения численностью более 145 млн. человек.
Показания к алло-ТГСК у пациентов с ХЛЛ:
• Возраст до 50 лет.
• Выполняется одно из условий:
– наличие делеции 17р13 (с процентом клеток более или равно 10%) и/или мутация ТР53;
– не более 3 линий программной терапии, включая таргетную терапию;
– синдром Рихтера (трансформация в ДBККЛ, ремиссия);
– любой комплексный кариотип — более 5 поломок.
• Клиническая опция.
Этапы принятия решения о проведении алло-ТГСК:
Этап 1 — рассмотрение медицинской документации и направление на инициальное типирование (для поиска родственного или неродственного донора) — решение о возможности проведения алло-ТГСК и инициация поиска донора принимается экспертами на трансплантационной комиссии.
Этап 2 — получение информации о наличии потенциальных доноров.
Этап 3 — поиск донора завершен, согласована дата донации.
Этап 4 — обсуждение сроков госпитализации пациента в отделение трансплантации костного мозга и обследование перед госпитализацией для выполнения первой алло-ТГСК — решение и дата госпитализации в отделение трансплантации костного мозга принимаются экспертами на трансплантационной комиссии за 4 нед до планируемой госпитализации.
Список обследований для кандидатов на алло-ТГСК
Список обследований для кандидатов в доноры
Проведение алло-ТГСК
После подбора подходящего донора, прохождения всех обследований и консультаций, пациент госпитализируется в стационар трансплантационного центра, где начинает проходить специальную подготовку и кондиционирование.
Кондиционирование ‒ курс интенсивной химиотерапии и специальных препаратов. Это процедура подготовки реципиента к трансплантации донорских ГСК. Длительность кондиционирования в среднем 6‒7 дней, но она может незначительно меняться в зависимости от различных условий. Отсчет дней начинается с отрицательных значений (день -7, -6, -5 и т.д.). Кондиционирование направлено на удаление возможных оставшихся опухолевых клеток в организме пациента. Также кондиционирование оказывает эффект иммуносупрессии, снижая вероятность отторжения трансплантата при алло-ТГСК.
Термин «кондиционирование» при ТКМ означает создание определённых кондиций, т.е. создания условий в организме пациента, необходимых для введения трансплантата. В кондиционировании выделяют три основных момента: «подготовка пространства» в костном мозге, иммуносупрессия и эрадикация болезни.
Забор ГСК у родственного донора проводят непосредственно перед днем 0. Для этого может понадобится 2 дня, если за один раз не будет собрано нужное количество клеток. Родственный донор находится на дневном стационаре в этом же центре.
Забор клеток у неродственного донора может проводится по месту его жительства или в одном из специальных центров в стране его проживания. Собранные у донора ГСК в течении короткого времени должны быть доставлены и введены реципиенту. Донорский костный мозг сохраняет пригодность для трансплантации не более 72 часов.
Для профилактики РТПХ при алло-ТГСК используют in vivo Т-клеточную деплецию, применяя антитимоцитарный глобулин (АТГ), циклофосфамид, алемтузумаб, и ex vivo Т-клеточную деплецию, включающую позитивную селекцию CD34+ клеток или деплецию Т/В-клеточных фракций.
Непосредственно день трансплантации ГСК считается днем 0. В этот день реципиенту просто вводят донорские клетки, также как обычно вводят донорскую кровь или тромбоконцентрат. После ТГСК дни отсчитываются уже со знаком плюс (день +1, +2 и т.д.).
Приживление трансплантата ‒ процесс производства донорскими клетками новых клеток крови. Обычно после аллогенной ТГСК этот процесс в среднем занимает 14‒18 дней, но при определенных обстоятельствах это может занять больше времени. Минимум 30 дней пациент находится в стационаре под постоянным контролем.
В идеале через некоторое время после ТГСК все клетки крови должны быть замещены донорскими; в этом случае говорят о полном донорском химеризме. Достижение полного донорского химеризма занимает некоторый промежуток времени, иногда довольно значительный. До этого момента в организме сосуществуют донорские и собственные клетки крови; это состояние частичного, или смешанного химеризма. Чтобы ускорить наступление полного донорского химеризма, могут применяться дополнительные вливания донорских лимфоцитов.
В первые месяцы после ТГСК иммунитет у пациента очень слабый и любая незначительная инфекция способна вызвать тяжелые последствия. Группа крови реципиента после трансплантации ГСК меняется на донорскую. Некоторые пациенты также отмечают смену характера и вкусовых предпочтений, через некоторое время после удачной трансплантации.
Осложнения при проведении ТГСК
Самыми частыми и опасными осложнениями у пациентов после выполнения ТГСК (ТКМ) являются острая и хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ). Такие реакции очень неоднородны и могут протекать совершенно по разному у разных пациентов и с разной длительностью.
Острая РТПХ чаще развивается в срок до 100 дня после ТГСК, но может возникать и в более позднем периоде.
Хроническая РТПХ обычно возникает после 100 дня. Но также встречаются и перекрестные варианты РТПХ, когда острая и хроническая проявляются одновременно, после 100 дня.
РТПХ – это грозное осложнение трансплантации, которое вызвано реакцией донорских Т-клеток на клетки и ткани реципиента как на чужеродные. При возникновении РТПХ часто поражаются внутренние органы, ЖКТ, легкие, глаза, суставы, кожа и слизистые. Пациенты после ТГСК (ТКМ) длительное время принимают иммуносупрессивные препараты для профилактики и терапии РТПХ.
Неприживление трансплантата возникает, когда пересаженные ГСК не могут проникнуть в костный мозг и производить новые клетки крови. При аутологичной трансплантации стволовых клеток неприживление трансплантата встречается крайне редко. Самым распространенным методом терапии неприживления является повторная пересадка с использованием ГСК прежнего донора либо от другого донора.
Реакция отторжения трансплантата – это когда собственные кроветворные клетки пациента “воскресают” и начинают вытеснять донорские клетки из стволово-клеточных ниш. Эта реакция может происходить постепенно, в течение нескольких месяцев. А может и стремительно, в течение недели. Чем больше времени прошло от даты трансплантации, тем меньше вероятность РТПХ или отторжения трансплантата.
После трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток МОБ определяется каждые 3 месяца в течение года или до наступления рецидива.
После ТГСК рекомендован охранительный режим минимум в течение года. Любая инфекция, пребывание на солнце, переохлаждение или перегрев могут спровоцировать лимфоциты на агрессию. И они не только устремятся на борьбу с вирусом, но и заодно будут атаковать организм нового хозяина.
Расходы на аллогенную ТГСК в России оплачивает государство.
Поиск и активацию донора (обследование донора, типирование, переезды, отбор и транспортировка клеток) – оплачивают, как правило, благотворительные организации и фонды, а иногда и сами пациенты, при наличии у них необходимых средств.
В последние годы ведутся интенсивные исследования и разработки в сфере альтернативы ТГСК – терапии CAR-T клетками.