CAPTIVATE (NCT02910583) — это международное исследование II фазы с участием пациентов в возрасте до 70 лет, с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). В этой статье сообщаются результаты когорты, участвующей в исследовании по лечению фиксированной продолжительности ибрутинибом плюс венетоклаксом.
Ключевые моменты:
• Комбинация ибрутиниба и венетоклакса с фиксированной продолжительностью лечения (FD) позволила достичь глубокого ответа, клинически значимой ВБП и стойкой ремиссии.
• Ибрутиниб плюс венетоклакс в первой линии терапии представляет собой первую полностью пероральную схему фиксированной продолжительности лечения ХЛЛ, без ХТ, с приёмом препаратов один раз в день.
• Более высокие показатели полного ответа и достижения МОБ-негативного статуса, наблюдались у пациентов с немутированным IGHV, по сравнению с пациентами с мутированным IGHV.
В исследовании CAPTIVATE FD пациенты получали 3 цикла вводного курса ибрутиниба, затем 12 циклов ибрутиниба плюс венетоклакса (пероральный ибрутиниб [420 мг/день]; пероральный венетоклакс [5-недельное повышение дозы до 400 мг/день]).
Первичной конечной точкой исследования была частота полного ответа. Проверка гипотезы проводилась для пациентов без делеции 17p. Вторичные конечные точки включали частоту неопределяемой минимальной остаточной болезни (МОБ-), выживаемость без прогрессии (ВБП), общую выживаемость (ОВ) и безопасность. Из 159 пациентов, включенных в исследование и пролеченных, у 136 не было выявлено делеции 17p.
Среднее время исследования составило 27.9 месяцев, 92% пациентов завершили все запланированное лечение. Первичная конечная точка была достигнута: частота полного выздоровления составила 56% у пациентов без del(17p), что значительно выше заранее установленного минимального показателя в 37%. В популяции, получившей всё лечение, частота полного ответа составила 55%; лучшие показатели МОБ- составили 77% (в периферической крови) и 60% (в костном мозге); 24-месячные показатели ВБП и ОВ составили 95% и 98% соответственно.
Исходно 21% пациентов относились к категории высокой опухолевой нагрузки по риску синдрома лизиса опухоли; после приёма ибрутиниба в этой категории остался только 1%. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) ≥3 степени тяжести были нейтропения (33%) и артериальная гипертензия (6%).
Режим Ибрутиниб плюс Венетоклакс в первой линии терапии ХЛЛ представляет собой первую полностью пероральную схему лечения с фиксированной длительностью, с приёмом препаратов один раз в день, без использования ХТ/ИХТ. Режим Ибрутиниб плюс Венетоклакс позволяет достигать глубокого и устойчивого ответа, а также многообещающую ВБП, в том числе у пациентов с признаками высокого риска.
Введение
Ибрутиниб, пероральный ингибитор тирозинкиназы Брутона (БТК), с приёмом один раз в день, является единственной таргетной терапией, продемонстрировавшей улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в 4-х рандомизированных исследованиях фазы III [1 , 2 , 3 , 4 ]. Во всех четырёх исследованиях наблюдалось улучшение ОВ, а в 2-х из этих исследований [1 и 2] по сравнению со стандартными схемами ХТ/ИХТ при ранее нелеченном ХЛЛ/ЛМЛ.
Венетоклакс, пероральный ингибитор антиапоптотического белка BCL-2, одобрен для лечения ХЛЛ и ЛМЛ в виде монотерапии или в сочетании с ритуксимабом или обинутузумабом. Монотерапия венетоклаксом вызывает глубокий ответ с неопределяемой МОБ в костном мозге (КМ) у 16% пролеченных пациентов с рецидивирующим и/или рефрактерным ХЛЛ [5 , 6 , 7 ].
Хотя непрерывный прием ибрутиниба является общепринятым стандартом лечения ХЛЛ, обеспечивающим улучшение выживаемости, растет потребность в удобных, полностью пероральных, ограниченных по времени вариантах лечения, которые можно проводить в амбулаторных условиях.
Ибрутиниб и Венетоклакс благодаря разным и взаимодополняющим механизмам воздействуют на отдельные клеточные компартменты и субпопуляции ХЛЛ, уничтожая как делящиеся, так и покоящиеся клетки ХЛЛ. Ибрутиниб мобилизует клетки ХЛЛ из лимфатических узлов и других лимфоидных ниш в периферическую кровь (ПК), где они более восприимчивы к апоптозу, индуцированному венетоклаксом. Ингибирование БТК ибрутинибом также усиливает зависимость клеток ХЛЛ от BCL-2, тем самым увеличивая чувствительность к венетоклаксу и ускоряя апоптоз.
Комбинация Ибрутиниба и Венетоклакса продемонстрировала синергическую противоопухолевую активность на доклинических моделях ХЛЛ, при этом при применении комбинации наблюдалась более высокая цитотоксичность, чем при использовании любого из препаратов по отдельности. Кроме того, недавние клинические исследования с применением ибрутиниба в сочетании с венетоклаксом продемонстрировали высокие показатели МОБ- как в ПК, так и в КМ у пациентов с ХЛЛ или ЛМЛ.
CAPTIVATE — это многоцентровое исследование второй фазы, в котором изучается сочетание ибрутиниба и венетоклакса в терапии первой линии ХЛЛ и ЛМЛ в двух отдельных когортах: рандомизированное прекращение лечения под контролем МОБ (MRD) и фиксированная длительность лечения (FD). В когорте MRD МОБ- была достигнута у 75% пациентов в ПК и 68% в КМ после 3 циклов ибрутиниба с последующими 12 циклами ибрутиниба плюс венетоклакс, а 30-месячные показатели ВБП стабильно составляли ≥95% при последующих МОБ-контролях в группе рандомизированного лечения.
Терапия
Пациенты в когорте FD получали полностью пероральное лечение с фиксированной длительностью: 3 цикла монотерапии ибрутинибом (420 мг один раз в день), за которыми следовали 12 циклов комбинированного лечения ибрутинибом и венетоклаксом (целевая доза 400 мг один раз в день после стандартного 5-недельного наращивания дозы), с профилактикой и мониторингом синдромома лизиса опухоли [СЛО] в соответствии с инструкцией. Лечение проводилось 28-дневными циклами.
После завершения 15 циклов терапии пациентам, у которых впоследствии было подтверждено прогрессирование заболевания по критериям iwCLL, могла быть повторно назначена монотерапия ибрутинибом до возникновения рецидива или непереносимой токсичности. Для пациентов с длительной ремиссией (более 24 месяцев) после завершения режима FD можно рассмотреть возможность повторного лечения ибрутинибом плюс венетоклаксом по схеме с фиксированной длительностью.
Пациенты
Всего в исследование было включено 159 пациентов, в том числе 136 пациентов без делеции 17p. Средний возраст составил 60 лет (диапазон 33–71 год). У значительной части пациентов наблюдался один или несколько признаков заболевания высокого риска, делецию 17p (n = 20; 13%), del(17p) и/или мутацию TP53 (n = 27; 17%), комплексный кариотип (n = 31; 19%), немутированный IGHV (n = 89; 56%) или делеция 11q без делеции 17p (n = 28; 18%); у 48 пациентов (30%) наблюдался объемный очаг поражения.
Среднее время исследования составило 27,9 месяцев; 153 из 159 пациентов завершили 3 вводных цикла ибрутинибом и далее начали лечение ибрутинибом плюс венетоклаксом. В целом 92% (147/159) пациентов завершили запланированные 12 курсов комбинированного лечения ибрутинибом и венетоклаксом.
Результаты
Частота полного выздоровления составила 55% в группе пациентов, получивших всё лечение, и 56% у пациентов с делецией 17p и/или мутацией TP53. Частота полного выздоровления по оценке независимого наблюдательного комитета составила 60% в популяции, получившей всё лечение, 61% у пациентов без делеции 17p и 56% у пациентов с делецией 17p и/или мутацией TP53.
Частота полного выздоровления по оценке исследователя была высокой и в целом одинаковой во всех подгруппах, определенных исходными характеристиками; частота полного выздоровления была выше у пациентов без конгломератов лимфоузлов по сравнению с пациентами с конгломератами размером ≥5 см (66% против 31%), а также у пациентов с немутированным по сравнению с мутированным IGHV (62% против 47%).
Безопасность
Средняя продолжительность лечения составила 13,8 месяцев, что соответствует 15 циклам лечения по 28 дней. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), возникшими при лечении, были диарея (62%), тошнота (43%), нейтропения (42%) и артралгия (33%); НЯ в основном имели 1 или 2 степень тяжести. Наиболее частыми НЯ 3/4 степени были нейтропения (33%), артериальная гипертензия (6%) и снижение количества нейтрофилов (5%). Во время введения ибрутиниба произошло одно фатальное НЯ (внезапная смерть). Серьезные НЯ возникли у 36 пациентов (23%).
Обсуждение
Результаты исследования CAPTIVATE FD демонстрируют, что первая линия терапии по схеме с фиксированной длительностью, состоящая из 3 циклов монотерапии ибрутинибом с последующими 12 циклами ибрутиниба плюс венетоклакса, обеспечивает высокий уровень полного ответа, в том числе у лиц с геномными особенностями высокого риска. Первичная конечная точка была достигнута: частота полного выздоровления составила 56% по оценке исследователя у пациентов без del(17p), что превышает исторические показатели с двумя наиболее эффективными ИХТ-режимами BR (31%) и FCR (40%) в аналогичной популяции пациентов без del(17p) в исследовании CLL10 , при этом в CLL10 включены пациенты в возрасте >70 лет.
Частота полного выздоровления соответствовала ранее сообщавшейся при терапии первой линии ибрутинибом плюс венетоклаксом и аналогична частоте, наблюдаемой при применении венетоклакса плюс обинутузумаба (50%), хотя и в другой популяции пациентов. Важно отметить, что полный ответ сохранялся в течение ≥12 циклов у 78/79 пациентов (99%) при достаточном наблюдении.
Помимо высоких показателей полного выздоровления, ибрутиниб в сочетании с венетоклаксом достигал высоких показателей МОБ- как в ПК, так и в КМ при стандартном пороге <1 клетки ХЛЛ на 10 000 лейкоцитов. Результаты, полученные на сегодняшний день при использовании схем FD, позволяют предположить, что достижение МОБ- может быть более сильным предиктором ВБП, чем достижение ПО. Высокие показатели МОБ- в когорте с FD соответствуют тем, которые ранее сообщалось для когорты MRD с 12 циклами комбинированного лечения ибрутинибом и венетоклаксом (68% в КМ и 75% в ПК), а также с теми, о которых сообщалось в фазе 2 исследования первой линии ибрутиниба плюс венетоклакса (56% в КМ после 12 циклов комбинации).
Частота достижения МОБ-негативности также выгодно отличается от показателей, полученных при использовании режима FCR, наиболее эффективного режима ИХТ при ХЛЛ первой линии (43% в КМ и 59% … 63% в ПК), и аналогичны тем, что наблюдались при применении венетоклакса в сочетании с обинутузумабом (57% в КМ и 76% в ПК через 3 месяца после окончания терапии). Показатели ПО и МОБ- были высокими во всех подгруппах пациентов, включая пациентов с признаками заболевания высокого риска, такими как del(17p) и/или мутации TP53, del(11q) и немутированный ген IGHV.
Интересно, что более высокие показатели ПО и МОБ-, наблюдаемые у пациентов с немутированным IGHV высокого риска по сравнению с пациентами с мутированным IGHV, могут отражать влияние ингибирования ибрутинибом пути BCR, что актуально для этих клонов ХЛЛ.
При медиане наблюдения в исследовании CLL14 в течение 28 месяцев 24-месячная частота ВБП составила 88% при применении венетоклакса в сочетании с обинутузумабом в режиме FD у пожилых/менее здоровых пациентов. В когорте CAPTIVATE FD 24-месячный показатель ВБП составил 95%, вместе с результатами когорты CAPTIVATE MRD, демонстрирующими 30-месячные показатели ВБП ≥95% у плацебо-рандомизированных пациентов с подтвержденной МОБ-, получавших лечение под контролем МОБ, подтверждает возможность достижения длительных, не требующих лечения ремиссий при применении фиксированного по длительности режима ибрутиниб в сочетании с венетоклаксом у более молодых пациентов, которые могут предпочесть ограниченное по времени лечение.
Пациенты в исследовании CAPTIVATE представляют собой относительно молодую, здоровую популяцию (в возрасте ≤70 лет с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин), типичную для пациентов, которых можно считать подходящими для терапии FCR. Следовательно, результаты CAPTIVATE не могут быть обобщены на общую популяцию пациентов с ХЛЛ, которые, как правило, старше и имеют больше сопутствующих заболеваний. Однако в рандомизированном исследовании GLOW 3-й фазы (NCT03462719 ) этот режим оценивался в дополнительной популяции непригодных/пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет или 18–64 лет с совокупным баллом по шкале оценки заболевания >6 или клиренсом креатинина <70 мл/мин) с ранее не леченным ХЛЛ/ЛМЛ. Результаты первичного анализа исследования GLOW продемонстрировали значительное улучшение ВБП и большую глубину ремиссии (частота ПО и частота МОБ-) при применении ибрутиниба в сочетании с венетоклаксом по сравнению с хлорамбуцилом в сочетании с обинутузумабом.
Уменьшение опухоли с помощью 3-х циклов ибрутиниба привело к снижению категории опухолевой нагрузки и снижению рисков СЛО у 94% пациентов с высокой опухолевой нагрузкой в начале терапии. Следовательно, госпитализация при назначении венетоклакса больше не была показана более чем половине пациентов с высоким риском СЛО. Это первый режим, продемонстрировавший такое преимущество для пациентов в сочетании с венетоклаксом. Кроме того, лабораторные параметры, отслеживаемые на предмет СЛО, реже были аномальными в течение всего периода исследования, чем сообщалось при применении венетоклакса в сочетании с обинутузумабом в исследовании CLL14.
Благодаря уменьшению потребности в интенсивном наблюдении и госпитализации, отсутствию риска инфузионных реакций, полностью пероральный режим “Ибрутиниб плюс Венетоклакс” обеспечивает повышенное удобство для пациентов и простоту введения.
Ибрутиниб в сочетании с венетоклаксом имел благоприятный профиль безопасности: 92% пациентов смогли завершить все запланированное лечение по схеме FD. Профиль безопасности ибрутиниба плюс венетоклакса в когорте FD был аналогичен тому, который наблюдался в когорте MRD, и соответствовал известным профилям безопасности для каждого препарата в отдельности; новых проблем безопасности замечено не было. Частота диареи и нейтропении была несколько выше, чем ожидалось, при приеме только ибрутиниба. Однако большинство случаев диареи имели степень тяжести 1/2, причем диарея ≥3 степени наблюдалась только у 3% пациентов; частота нейтропении ≥3 степени (33%) в целом была аналогична частоте, наблюдавшейся при монотерапии венетоклаксом (37%).
У всех пациентов, у которых было снижение дозы по поводу диареи или нейтропении, НЯ разрешилось без прекращения лечения. Комбинация ибрутиниба и венетоклакса хорошо переносилась в этой популяции молодых, здоровых пациентов, о чем свидетельствует низкий уровень прекращения лечения из-за НЯ (5%). Аналогично, в группе непригодных или пожилых пациентов в рандомизированном исследовании GLOW фазы 3 только 77% пациентов смогли завершить все запланированное лечение ибрутинибом плюс венетоклаксом.
Наиболее распространенными НЯ степени ≥3 были нейтропения или снижение количества нейтрофилов (35%), диарея (10%) и гипертония (8%) при применении ибрутиниба в сочетании с венетоклаксом, а также нейтропения или снижение количества нейтрофилов (50%), тромбоцитопения (20 %), а также пневмония и СЛО (по 6%) при применении хлорамбуцила и обинутузумаба; НЯ 5-й степени наблюдались у 7 из 106 пациентов, принимавших ибрутиниб в сочетании с венетоклаксом, и у 2 из 105 пациентов, принимавших хлорамбуцил в сочетании с обинутузумабом.
Важно отметить, что многообещающие клинические результаты наблюдались в ранних данных о повторной монотерапии ибрутинибом у пациентов с прогрессией после режима FD. Кроме того, секвенирование ДНК клеток ХЛЛ у пациентов с рецидивом не выявило мутаций, связанных с резистентностью в BTK, BCL-2, PLCg2. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что повторное лечение после режима ибрутиниб плюс венетоклакс FD может быть осуществимой стратегией для обеспечения расширенного клинического эффекта.
Таким образом, ибрутиниб первой линии в сочетании с венетоклаксом представляет собой полностью пероральную схему ФД, принимаемую один раз в день, без химиотерапии, которая обеспечивает глубокий и стойкий ответ и может применяться в амбулаторных условиях для большинства молодых, здоровых пациентов с ХЛЛ или СЛЛ.
В целом результаты по эффективности и безопасности в когорте FD согласуются с результатами в когорте MRD, что представляет собой надежный набор данных (n = 323) пациентов, получавших ибрутиниб плюс венетоклакс в исследовании CAPTIVATE. Комбинированное лечение ФД ибрутинибом и венетоклаксом в течение 12 циклов обеспечивает клинически значимую ВБП и ремиссии без лечения у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ, в том числе с признаками заболевания высокого риска; у большинства пациентов прогрессирование не наблюдается в течение 1 года после лечения.
Исследование опубликовано на сайте https://ashpublications.org
Оригинальная статья – https://doi.org/10.1182/blood.2021014488
Дата публикации – 2 июня 2022 г.
Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, Kipps TJ, Jacobs R, Opat S, Barr PM, Tedeschi A, Trentin L, Bannerji R, Jackson S, Kuss BJ, Moreno C, Szafer-Glusman E, Russell K, Zhou C, Ninomoto J, Dean JP, Wierda WG, Ghia P. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood. 2022 Jun 2;139(22):3278-3289. doi: 10.1182/blood.2021014488. PMID: 35196370; PMCID: PMC11022982.