Синдром лизиса опухоли – это сложный патологический процесс, который развивается в результате спонтанного или индуцированного противоопухолевой терапией разрушения большого числа опухолевых клеток с выходом внутриклеточного содержимого в системный кровоток. СЛО чаще всего встречается при терапии лейкозов и лимфом, но может возникать и при других онкогематологических заболеваниях.
При появлении у пациента указанных в статье симптомов, он должен незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу или вызвать скорую медицинскую помощь! Лечение СЛО возможно только в условиях медицинского стационара!
СЛО имеет и другие названия: синдром распада опухоли, tumor lysis syndrome, TLS.
СЛО впервые был описан у больных лимфомой Беркитта, умерших внезапно после проведения химиотерапии. Наиболее часто этот синдром развивается при лечении лимфомы Беркитта и других лимфом высокой степени злокачественности, острых лимфобластных лейкозов, особенно с гиперлейкоцитозом, и несколько реже – при лечении хронических лейкозов.
Почему возникает СЛО?
Синдром лизиса опухоли возникает из-за быстрой массовой гибели опухолевых клеток в процессе терапии. При этом в кровь из погибающих клеток высвобождаются внутриклеточные компоненты, в частности нуклеиновые кислоты (которые распадаются на мочевую кислоту), белки, фосфаты и калий.
К развитию СЛО могут приводить различные виды противоопухолевого лечения: химиотерапия, лучевая терапия, применение моноклональных антител, интерферона, проведение высокодозной ХТ при трансплантации стволовых гемопоэтических клеток.
Какие препараты вызывают СЛО?
Наиболее часто СЛО может быть вызвано препаратами: венетоклакс, ибрутиниб, обинутузумаб, ритуксимаб, флударабин, винкристин, винбластин, меркаптопурин, метотрексат, преднизолон и др.
СЛО обычно возникает через 24–72 часа после начала терапии, однако в ряде случаев этот период сокращается до 12 или даже 6 часов, продолжается обычно до 7 дней.
Симптомы СЛО
- недомогание, плохое самочувствие;
- повышенная утомляемость;
- тошнота, рвота, диарея;
- потеря аппетита;
- раздражимость, психоз, депрессия;
- паранойя, делирий, галлюцинации;
- онемение, ощущение покалывания;
- мышечные подергивания, судороги;
- нарушение сердцебиения, аритмия.
Факторы риска возникновения СЛО
- высокая чувствительность опухоли к лечению, при большой массе опухоли;
- наличие конгломератов лимфатических узлов;
- гиперлейкоцитоз, при некоторых вариантах лейкозов;
- предшествующая хроническая почечная недостаточность;
- острая почечная недостаточность (ОПН);
- слабый ответ организма на профилактическую гидратацию.
В различных источниках указывается, что важнейшими предикторами СЛО являются: высокие уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, а также мочевой кислоты и креатинина, до начала ХТ.
Нарушения в организме при СЛО
Метаболические изменения при развитии синдрома лизиса опухоли включают:
- гиперурикемия;
- азотемия;
- гиперкалиемия;
- гиперфосфатемия;
- гипокальциемия;
- метаболический ацидоз;
- острая почечная недостаточность.
Диагностические критерии синдрома лизиса опухоли:
- мочевая кислота > 0,480 ммоль/л;
- калий > 6 ммоль/л;
- фосфор > 1,45 ммоль/л;
- кальций < 1,75 ммоль/л.
Гиперурикемия
Гиперурикемия развивается вследствие поступления в кровь большого количества нуклеиновых кислот, которые распадаются до гипоксантина и ксантина, а затем с помощью ксантиноксидазы – до мочевой кислоты. При несоответствии сывороточных концентраций мочевой кислоты фильтрационным возможностям почек развивается биохимически значимая гиперурикемия, усугубляемая сопутствующим лактатацидозом: при рН мочи ниже 5,0–5,4 мочевая кислота практически полностью переходит в нерастворимую в воде форму – мононатриевые ураты, преципитирующие в виде кристаллов в почечной паренхиме, дистальных отделах почечных канальцев, лоханках, мочеточниках.
Данный обструктивный механизм является ведущим в формировании мочекислой нефропатии, нарастающей азотемии, олигоанурической формы ОПН при СЛО.
Гиперкалиемия
Гиперкалиемия также является следствием массивного цитолиза и представляет собой одно из наиболее грозных проявлений СЛО, являющееся частой причиной внезапной смерти пациентов вследствие асистолии и требующее немедленной коррекции, в том числе с применением гемодиализа.
Гиперфосфатемия
Гиперфосфатемия развивается в результате массивного поступления фосфатов из распадающихся опухолевых клеток и характеризуется нарастанием их концентрации в сыворотке крови до 1,45–4,55 ммоль/л и выше. Наиболее опасными осложнениями гиперфосфатемии являются вторичная гипокальциемия и кальцификация тканей вследствие образования нерастворимых комплексов фосфата с кальцием.
Повышение уровня фосфора в плазме крови вызывает компенсаторное снижение его реабсорбции в почечных канальцах и повышение его экскреции с мочой, а также уменьшение реабсорбции фосфата в кишечнике вследствие ингибирования α-гидроксилирования 25-OH витамина D в почках и снижения синтеза кальцитриола.
Результатом гиперфосфатурии являются преципитация фосфата кальция в канальцевом отделе нефрона и нефрокальциноз, усугубляющий гиперурикемическую обструкцию мочевыводящей системы.
Гипокальциемия
Гипокальциемия при СЛО развивается, как правило, в связи с гиперфосфатемией из-за образования внутрисосудистых и тканевых комплексов кальция с фосфатом и характеризуется уменьшением сывороточного уровня общего кальция ниже 2,1–2,5 ммоль/л с учетом поправки на концентрацию альбумина плазмы, кислотно-щелочное состояние, назначение анионных нагрузок (цитрата, лактата, оксалата, бикарбоната), трансфузию компонентов крови с ионами цитрата в качестве антикоагулянта и антикоагулянтную терапию.
Некоторые химиотерапевтические препараты, такие как винкристин, вепезид, антибиотики (в том числе аминогликозиды), диуретики (фуросемид), могут вызывать гипомагниемию, которая, снижая секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ), также приводит к гипокальциемии.
Критические состояния при гипокальциемии связаны прежде всего с нарушениями в системе автоматизма сердечной мышцы, снижением силы сокращения миокарда, развитием желудочковых аритмий. Нередко эти нарушения рефрактерны к действию препаратов, вовлекающих кальций в механизм действия (β-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов), а сопутствующая патологическому процессу гиперкалиемия значительно повышает риск летального исхода.
Профилактика СЛО
Часто можно предвидеть развитие СЛО и поэтому целесообразно проводить его профилактику. Для этого вводят большие объемы жидкости и аллопуринол перед началом терапии, чтобы защитить почки от повреждения мочевой кислотой. Перед началом лечения пациенты должны получать интенсивную внутривенную гидратацию изотоническими растворами в объеме не менее 3 л/м2 в день для обеспечения мочеиспускания не менее 100 мл/час.
Пациенты также должны получать аллопуринол (100–300 мг/сут) не менее 2-х дней до и во время терапии; для пациентов с высокой клеточной нагрузкой (с большой массой опухоли) такая схема может быть продолжена в течение 10-14 дней после терапии.
После введения препаратов пациентам рекомендуется пить достаточное количество жидкости (воды), не менее 2 литров каждый день.
При появлении у пациента указанных в статье симптомов, он должен незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу или вызвать скорую медицинскую помощь! Лечение СЛО возможно только в условиях медицинского стационара!
При подготовке этой статьи использованы материалы:
1. Е.Г. Громова, Л.С. Кузнецова. “Синдром лизиса опухоли. Его патогенез, клиника, профилактика и лечение.” РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва.
2. Robert Peter Gale, MD, PhD, DSC(hc). “Лечение побочных эффектов противоопухолевой терапии. Синдром лизиса опухоли.” Imperial College London 2022.