В этом открытом исследовании фазы 3 изучали фиксированную продолжительность лечения венетоклаксом и обинутузумабом у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями. Пациенты с баллом более 6 по шкале оценки кумулятивных заболеваний или расчетным клиренсом креатинина менее 70 мл в минуту были рандомизированы для приема венетоклакс-обинутузумаб или хлорамбуцил-обинутузумаб. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя. Также оценивалась безопасность каждого режима.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего было рандомизировано 432 пациента (медиана возраста 72 года), по 216 человек в каждую группу. После медианы наблюдения в течение 28,1 месяцев в группе венетоклакса/обинутузумаба произошло 30 первичных конечных событий, в группе хлорамбуцила/обинутузумаба – 77 событий (прогрессирование ХЛЛ или смерть пациента).
Процент пациентов с ВБП через 24 месяца был значительно выше в группе венетоклакса-обинутузумаба, чем в группе хлорамбуцила-обинутузумаба: 88,2% по сравнению с 64,1%.
Это преимущество также наблюдалось у пациентов с делецией 17р, мутацией ТР53 или тем и другим, а также у пациентов с немутированными генами IGHV. Нейтропения 3/4-й степени наблюдалась у 52,8% пациентов в группе венетоклакса-обинутузумаба и у 48,1% пациентов в группе хлорамбуцил-обинутузумаба, а инфекции 3-й или 4-й степени встречались у 17,5% и 15,0% соответственно. Смертность от всех причин составила 9,3% в группе венетоклакса-обинутузумаба и 7,9% в группе хлорамбуцила-обинутузумаба. Эти различия не были существенными.
ВЫВОДЫ
Среди пациентов с нелеченным ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями, комбинация Венетоклакса и Обинутузумаба была связана с более длительной выживаемостью без прогрессии (ВБП), чем комбинация хлорамбуцила и обинутузумаба.
ИССЛЕДОВАНИЕ CLL14 (NCT02242942)
Большинство пациентов с ХЛЛ старше 70 лет и имеют сопутствующие клинически значимые заболевания. Таким пациентам требуются более эффективные, но менее токсичные схемы лечения. В исследовании CLL11 хлорамбуцил-обинутузумаб был признан стандартом лечения этих пациентов.
BCL2 представляет собой антиапоптотический белок, который сверхэкспрессируется при различных В-клеточных опухолевых заболеваниях, включая ХЛЛ. Венетоклакс представляет собой перорально вводимое соединение, миметическое домену 3 (BH3) гомологии BCL2, которое нарушает антиапоптотические сигналы через BCL2, тем самым индуцируя запрограммированную клеточную гибель клеток ХЛЛ.
У пациентов с ХЛЛ венетоклакс показал замечательную эффективность. Чтобы оценить, превосходит ли венетоклакс-обинутузумаб комбинацию хлорамбуцил-обинутузумаб, было разработано исследование CLL14 как многонациональное открытое исследование фазы 3 с участием ранее не получавших лечения пациентов с ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями.
ПАЦИЕНТЫ
В это открытое рандомизированное исследование были включены пациенты, у которых ранее не проводилась терапия ХЛЛ/ЛМЛ. Диагноз был поставлен в соответствии с критериями iwCLL по ХЛЛ и был определен лечащим врачом и подтвержден в ходе центрального скрининга необходимостью терапия (стадия C по Binet или симптоматическое заболевание). Поскольку в период набора были одобрены новые варианты лечения, пациенты с делецией 17p13 или мутацией TP53 включались в исследование по усмотрению исследователя.
Из 432 включенных пациентов 216 были рандомизированы для приема венетоклакса-обинутузумаба, а 216 – для приема хлорамбуцил-обинутузумаба; эти пациенты составили популяцию, предназначенную для лечения. Демографические характеристики и характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Средний возраст пациентов составлял 72 года (диапазон от 41 до 89), средний клиренс креатинина составлял 66,4 мл в минуту (диапазон от 0,1 до 3670,0). В общей сложности у 13,8% пациентов была делеция 17p13, мутация TP53 или и то и другое, а у 59,8% был немутированный IGHV.
РАНДОМИЗАЦИЯ И ЛЕЧЕНИЕ
Исследование проводилось в 21 стране на 196 объектах. Первоначальный профиль безопасности и побочных эффектов комбинации венетоклакса-обинутузумаба был установлен на этапе обкатки безопасности. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема либо венетоклакса-обинутузумаба, либо хлорамбуцил-обинутузумаба с использованием Интернета и системы голосовой почты на основе графика рандомизации, созданного компьютером.
Продолжительность лечения в обеих группах составила 12 циклов по 28 дней каждый.
Обинутузумаб вводили внутривенно в течение 6 циклов, начиная со 100 мг в 1-й день и 900 мг в 2-й день (или 1000 мг в 1-й день), 1000 мг в 8-й день и 1000 мг в 15-й день 1-го цикла, а затем по 1000 мг в день 1 циклов со 2 по 6.
Хлорамбуцил назначался перорально по 0,5 мг на килограмм массы тела в 1 и 15 дни каждого цикла до завершения 12 циклов.
Ежедневный пероральный приём венетоклакса был начат на 22-й день цикла 1, начиная с 5-недельного повышения дозы (1 неделя по 20, 50, 100 и 200 мг, затем 400 мг ежедневно в течение 1 недели), после чего приём продолжался в дозе 400 мг ежедневно до завершения 12 цикла.
Риск синдрома лизиса опухоли оценивали на основании абсолютного количества лимфоцитов и размера лимфатических узлов для принятия профилактических мер.
ОЦЕНКИ И КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ
Первичной конечной точкой была ВБП по оценке исследователя, определяемая как время от рандомизации до первого случая прогрессирования, рецидива или смерти по любой причине.
Ключевыми вторичными конечными точками были ВБП по оценке независимого наблюдательного комитета, негативность МОБ (с пороговым значением 10-4 [т.е. < 1 клетки на 10 000 лейкоцитов]) в периферической крови и костном мозге, общий и полный ответ, МОБ у пациентов с полным ответом в периферической крови и костном мозге (все оценивалось через 3 месяца после завершения лечения) и ОВ.
Другие вторичные конечные точки включали продолжительность ответа, бессобытийную выживаемость и время до нового противолейкемического лечения. Базовые оценки, проведенные во время скрининга, включали ИФТ циркулирующих лимфоцитов, центральный анализ геномных аберраций с FISH, мутационный анализ гена вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина (IGHV) и TP53 путем секвенирования ДНК, а также оценку размера лимфатических узлов по КТ и МРТ. Заболевание оценивалось у всех пациентов на исходном уровне и в аналогичные моменты времени в обеих группах лечения в ходе исследования, включая оценку ответа на терапию через 3 месяца после завершения лечения.
После завершения лечения пациентов наблюдали на предмет прогрессирования и безопасности каждые 3 месяца в течение 2 лет, а затем каждые 6 месяцев. МОБ анализировали централизованно в соответствии с международными рекомендациями с использованием анализа аллель-специфической олигонуклеотидной полимеразной цепной реакции (АСО-ПЦР). Мониторинг периферической крови проводился исходно, в 7, 9 и 12 циклах, а затем периодически каждые 3 месяца. У пациентов с ответом на лечение МОБ в костном мозге оценивалась на 9-м и 3-м месяцах курса лечения. Независимый комитет по мониторингу данных и безопасности регулярно проверял безопасность.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ
На момент окончания сбора данных все пациенты прекратили лечение в среднем на 17,1 месяца в группе венетоклакса-обинутузумаба и на 17,9 месяца в группе хлорамбуцила-обинутузумаба. После медианы наблюдения 28,1 месяца в группе венетоклакса и обинутузумаба произошло 30 событий первичной конечной точки (14 случаев прогрессирования заболевания и 16 смертей среди 216 пациентов) и 77 первичных конечных точек события произошли в группе хлорамбуцила-обинутузумаба (69 случаев прогрессирования заболевания и 8 смертей среди 216 пациентов).
Оценка Каплана-Мейера процента пациентов с ВБП по оценке исследователя на 24-м месяце была значительно выше в группе венетоклакса-обинутузумаба, чем в группе хлорамбуцил-обинутузумаба (88,2% против 64,1%). Это преимущество также наблюдалось у пациентов с делецией 17p13 и/или мутацией TP53, и у пациентов с немутированным IGHV. Анализ ВБП по оценке независимого наблюдательного комитета подтвердил эти результаты.
Через 3 месяца после завершения лечения в популяции, получавшей лечение, более высокий процент пациентов в группе венетоклакса-обинутузумаба, чем в группе хлорамбуцил-обинутузумаба, был отрицательным в отношении МОБ в периферической крови (75,5% против 35,2%) и в костном мозге (56,9% против 17,1%). Негативность МОБ последовательно чаще встречалась во всех подгруппах и была более устойчивой при использовании комбинации венетоклакса-обинутузумаба, чем при использовании комбинации хлорамбуцила-обинутузумаба.
Эти результаты, оцененные с помощью АСО-ПЦР, были подтверждены методом проточной цитометрии. Процент пациентов с каким-либо ответом на лечение или с полным ответом на лечение был значительно выше в группе венетоклакса-обинутузумаба, чем в группе хлорамбуцил-обинутузумаба (процент пациентов с ответом – 84,7% против 71,3%; процент пациентов с полным ответом – 49,5% против 23,1%).
Процент пациентов с полным ответом и МОБ в периферической крови или в костном мозге был значительно выше в группе венетоклакса-обинутузумаба, чем в группе хлорамбуцил-обинутузумаба (периферическая кровь 42,1% против 14,4%; костный мозг 33,8% против 10,6%). Результаты по другим вторичным конечным точкам времени до события показали устойчивое превосходство комбинации венетоклакса с обинутузумабом.
Медиана ОВ не была достигнута ни в одной группе. За весь период наблюдения общая выживаемость достоверно не отличалась между группой венетоклакса-обинутузумаба (20 смертей от любой причины среди 216 пациентов; смертность от всех причин – 9,3%) и группой хлорамбуцила-обинутузумаба (17 смертей от любой причины среди 216 пациентов; смертность от всех причин – 7,9%).
БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ
По крайней мере одно нежелательное явление любой степени тяжести возникло у 94,3% пациентов в группе венетоклакса-обинутузумаба и у 99,5% пациентов в группе хлорамбуцил-обинутузумаба, при этом нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, произошли у 16,0% и 15,4% больных соответственно.
Наиболее частым нежелательным явлением 3 или 4 степени была нейтропения. Фебрильная нейтропения 3 или 4 степени и инфекции 3 или 4 степени были зарегистрированы у 5,2% и 17,5% пациентов в группе венетоклакса/обинутузумаба соответственно и у 3,7% и 15,0% пациентов в группе хлорамбуцила/обинутузумаба; 43,5% пациентов в группе венетоклакса-обинутузумаба и 45,8% пациентов в группе хлорамбуцила-обинутузумаба получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
Синдром лизиса опухоли был зарегистрирован у трех пациентов в группе венетоклакса-обинутузумаба (все случаи наблюдались во время лечения обинутузумабом и до лечения венетоклаксом) и у пяти пациентов в группе хлорамбуцила-обинутузумаба. Ни одно из этих событий не соответствовало критериям Ховарда для клинического синдрома лизиса опухоли (т.е. наличия специфических электролитных изменений и клинических проявлений). Реакции, связанные с инфузией, 3 или 4 степени наблюдались у одинакового процента пациентов в двух группах лечения (9,0% и 10,3%).
Во время лечения в группе венетоклакса и обинутузумаба произошло 5 фатальных нежелательных явлений (из них 2 произошли у пациентов, которые получали только обинутузумаб и не получали венетоклакс) и 4 — в группе хлорамбуцила и обинутузумаба. После завершения лечения, 11 фатальных НЯ произошло в группе венетоклакса-обинутузумаба и 4 — в группе хлорамбуцила-обинутузумаба.
Вторые первичные раковые заболевания были зарегистрированы у 13,7% пациентов в группе венетоклакса-обинутузумаба и у 10,3% пациентов в группе хлорамбуцил-обинутузумаба. Трансформация Рихтера (прогрессирование до диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы) произошла у двух пациентов в группе венетоклакса и обинутузумаба и у одного пациента в группе хлорамбуцила и обинутузумаба.
Обсуждение результатов CLL14
В этом исследовании фазы 3 было исследовано таргетное лечение, с фиксированной продолжительностью, комбинацией венетоклакса-обинутузумаба в сравнении с ИХТ фиксированной продолжительности комбинацией хлорамбуцил-обинутузумаб, у ранее не получавших лечения пациентов с ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями.
Значительно более длительная ВБП была отмечена при применении комбинации венетоклакса-обинутузумаба. У всех пациентов и во всех основных прогностических подгруппах комбинация венетоклакса-обинутузумаба последовательно превосходила комбинацию хлорамбуцила-обинутузумаба в отношении ключевых показателей эффективности, включая МОБ- в периферической крови и костном мозге, а также общий или полный ответ. При среднем возрасте 72 года и среднем балле по кумулятивной шкале оценки заболеваний 8, популяция исследования была репрезентативной для большинства пациентов с ХЛЛ.
Исследование CLL11 ранее показало медиану ВБП 31.5 месяца, при этом примерно 49% пациентов, получавших хлорамбуцил-обинутузумаб, выживали без прогрессирования через 30 месяцев. В текущем исследовании медиана ВБП в группе хлорамбуцил-обинутузумаб не была достигнута, и 60% пациентов, получавших хлорамбуцил-обинутузумаб, выживали без прогрессирования через 30 месяцев, скорее всего из-за более длительной продолжительности лечения хлорамбуцилом в этом исследовании, чем в исследовании CLL11 (6 циклов по 28 дней).
Несмотря на благоприятные результаты в группе сравнения, комбинация венетоклакса-обинутузумаба была связана со значительно более длительной ВБП, чем комбинация хлорамбуцила-обинутузумаба. Более того, примерно у половины пациентов в группе венетоклакса и обинутузумаба наблюдался полный ответ (49,5%), что выгодно отличается от других методов лечения, которые часто используются в этой старшей популяции пациентов с ХЛЛ.
В группе пациентов, получавших лечение, процент пациентов с МОБ-негативностью был более высоким в группе венетоклакса-обинутузумаба: 75,5% были МОБ-отрицательными в периферической крови и 56,9% были МОБ-отрицательными в костном мозге. Первоначальные данные исследований фазы 1 и фазы 2 венетоклакса-обинутузумаба сообщали о несколько более высоком проценте пациентов, у которых был отрицательный результат по минимальной остаточной болезни, причем до 92% пациентов были отрицательными в периферической крови. Однако эти проценты наблюдались у меньшего числа пациентов и у пациентов с меньшим количеством сопутствующих заболеваний.
Процент пациентов с МОБ- в группе хлорамбуцила-обинутузумаба в текущем исследовании (35,2% в периферической крови и 17,1% в костном мозге) был аналогичен таковому в предыдущих результатах в периферической крови в исследовании CLL11. Продольная оценка показала, что МОБ-негативность достигалась раньше и сохранялась после завершения терапии у большинства пациентов, получавших комбинацию венетоклакса-обинутузумаба.
После того, как все пациенты завершили лечение в течение как минимум 1 года, прогрессирование заболевания наблюдалось чаще в группе хлорамбуцил-обинутузумаб, чем в группе венетоклакс-обинутузумаб (69 против 14 пациентов; 6 из 14 в группе венетоклакса-обинутузумаба имели мутацию TP53, делецию 17р, или обе поломки). Никакой существенной разницы в ОВ не наблюдалось между пациентами, получавшими комбинацию хлорамбуцил-обинутузумаб, и пациентами, получавшими комбинацию венетоклакса-обинутузумаб. Таким образом, учитывая относительно короткий период наблюдения (28 месяцев) и ограниченное количество событий, произошедших в обеих группах лечения, возможно, еще слишком рано выявлять какие-либо различия в общей выживаемости.
Профиль безопасности обоих методов лечения в этом исследовании не выявил новых сигналов безопасности или увеличения частоты известных токсических эффектов. Токсические эффекты в двух группах лечения были сходными по степени тяжести, а существенные различия выявлены только в частоте нарушений обмена веществ и желудочно-кишечных расстройств. Число фатальных НЯ было выше в группе венетоклакса/обинутузумаба, чем в группе хлорамбуцила/обинутузумаба (7,5% против 3,7%). Хотя разница не достигла значимости, ее необходимо отслеживать в дальнейшем. Общий процент пациентов с фатальными НЯ был аналогичен таковому в исследовании CLL11 (от 4 до 9%).
В отличие от результатов предыдущего исследования, не было обнаружено, что комбинация венетоклакса-обинутузумаба была связана с более высокой частотой синдрома лизиса опухоли. Эти данные свидетельствуют о том, что меры безопасности, реализованные в этом исследовании, такие как профилактическое лечение после стратификации риска, еженедельное повышение дозы венетоклакса и начало лечения обинутузумабом, позволили эффективно предотвратить синдром лизиса опухоли.
Недавно в трех исследованиях сообщалось, что непрерывная терапия ибрутинибом превосходит ИХТ с фиксированной продолжительностью в отношении ВБП среди молодых и пожилых пациентов с ранее не леченным ХЛЛ. Напротив, в текущем исследовании оценивалась нецитотоксическая схема фиксированной продолжительности лечения венетоклакс-обинутузумаб. Комбинированный режим венетоклакса и обинутузумаба фиксированной продолжительности требует сравнения с непрерывной монотерапией ибрутинибом.
Комбинация венетоклакса-обинутузумаба оказалась эффективной и имела низкую частоту тяжелых токсических эффектов у пациентов с соответствующими сопутствующими заболеваниями, о чем свидетельствует завершение лечения почти 80% пациентов. Напротив, недавние данные показывают, что до 41% пациентов прекращают лечение ибрутинибом в среднем через 7 месяцев; из этих пациентов примерно 60% прекращают прием из-за токсических эффектов.
В заключение следует отметить, что лечение с фиксированной продолжительностью комбинацией венетоклакса-обинутузумаба было эффективным у ранее не лечившихся пациентов с ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями и привело к значительно более высокому проценту пациентов с ВБП, чем стандартное лечение хлорамбуцилом-обинутузумабом. Для оценки устойчивости ответов необходимо более длительное наблюдение.
Смотри также: “Результаты 6-летнего наблюдения за исследованием CLL14“.
Исследование проведено при финансовой поддержке F. Hoffmann-La Roche и AbbVie.
Номер ClinicalTrials.gov: NCT02242942
Оригинал статьи был опубликован 4 июня 2019 г. на сайте NEJM.org
Авторы:
Kirsten Fischer, M.D., Othman Al-Sawaf, M.D., Jasmin Bahlo, Ph.D., Anna-Maria Fink, M.D., Maneesh Tandon, M.D., Mark Dixon, M.Sc., Sandra Robrecht, Ph.D., Simon Warburton, M.Sc., Kathryn Humphrey, B.Sc., Olga Samoylova, M.D., Anna M. Liberati, M.D., Javier Pinilla-Ibarz, M.D., Ph.D., Stephen Opat, M.D., Liliya Sivcheva, M.D., Katell Le Dû, M.D., Laura M. Fogliatto, M.D., Carsten U. Niemann, M.D., Ph.D., Robert Weinkove, M.D., Sue Robinson, M.D., Thomas J. Kipps, M.D., Ph.D., Sebastian Boettcher, M.D., Eugen Tausch, M.D., Rod Humerickhouse, M.D., Barbara Eichhorst, M.D., Clemens-Martin Wendtner, M.D., Anton W. Langerak, Ph.D., Karl-Anton Kreuzer, M.D., Matthias Ritgen, M.D., Valentin Goede, M.D., Stephan Stilgenbauer, M.D., Mehrdad Mobasher, M.D., M.P.H., and Michael Hallek, M.D.
New England Journal of Medicine, Volume 380 • Number 23 • June 6, 2019, Pages: 2225-2236