Несмотря на отличные результаты терапии таргетными препаратами, ИХТ на основе флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба (FCR) остается стандартной терапией 1-й линии для многих пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Здесь представлено долгосрочное наблюдение за рандомизированным исследованием CLL8, в котором сообщалось о безопасности и эффективности режима FCR у 817 пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения.
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП). При медиане наблюдения 5,9 года медиана ВБП составила 56,8 и 32,9 месяцев для групп FCR и FC. Медиана общей выживаемости (ОВ) не была достигнута в группе FCR и составила 86,0 месяцев для группы FC. У пациентов с мутированным IGHV (IGHV MUT) FCR улучшил ВБП и ОВ по сравнению с FC. Это улучшение оставалось применимым для всех цитогенетических подгрупп, кроме del(17p).
Анализ долгосрочной безопасности показал, что FCR имел более высокий уровень длительной нейтропении в течение первого года после лечения (16,6% против 8,8%). Вторичные злокачественные новообразования, включая трансформацию Рихтера, встречались в 13,1% в группе FCR и в 17,4% в группе FC. ИХТ первой линии с FCR вызывает длительную ремиссию и весьма значимое улучшение ОВ в определенных генетических подгруппах здоровых пациентов с ХЛЛ, в частности с IGHV MUT.
Дизайн исследования
Исследование CLL8 представляло собой проспективное рандомизированное открытое исследование III фазы, проведенное в 190 центрах в 11 странах. Исследуемое лечение состояло из 6 курсов (28 дней/курс) внутривенного введения Флударабина (25 мг/м2 в день) и Циклофосфамида (250 мг/м2 в день) в течение первых 3 дней каждого курса лечения с добавлением или без добавления Ритуксимаба. Ритуксимаб назначался в дозе 375 мг/м 2 в день 0 курса 1 и 500 мг/м 2 в день 1 курсов 2–6. Противовирусная профилактика не проводилась. в этом исследовании не рекомендовалось профилактическое применение гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора.
Фармакологическую профилактику пневмоцистной пневмонии Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci) рекомендовали в случае длительной тяжелой лейкоцитопении (>7 дней). Первичную оценку ответа после завершения терапии проводили через 1 месяц ± 7 дней после начала последнего курса терапии. Полученные результаты были подтверждены при окончательной оценке, проведенной ≥2 месяцев спустя. В дальнейшем пациенты проходили контрольные осмотры каждые 3 месяца в последующие годы от 1 до 3, каждые 6 месяцев в течение 4 и 5 лет и ежегодно до 8 года.
Пациенты
В период с 2003 по 2006 год в исследование были включены пациенты, ранее не получавшие лечения, с иммунофенотипически подтвержденным ХЛЛ со стадиями C по Binet или стадиями A и B по Binet с подтвержденным активным заболеванием. Дополнительными критериями включения были статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1, низкий уровень сопутствующих заболеваний по шкале кумулятивной оценки заболеваний (CIRS) и клиренс креатинина ≥70 мл/мин. Основными критериями исключения были отсутствие активного заболевания у пациентов со стадией Binet А или В и наличие клинически выраженной аутоиммунной цитопении или активного вторичного злокачественного новообразования.
Полученные результаты
Демографические данные пациентов и исходные характеристики
В исследование были включены 817 пациентов, рандомизированных для получения 6 курсов FC или FCR. Результаты исследования приводятся после медианного времени наблюдения 5,9 года. Средний возраст пациентов составлял 61 год, 31% имели болезнь стадии C по Binet, 63% имели немутированный статус IGHV и 8,2% имели del(17p). Группы лечения были хорошо сбалансированы по возрасту, полу, стадии заболевания, физической подготовке, клиренсу креатинина, уровням β2-микроглобулина в сыворотке, геномным аберрациям и мутационному статусу IGHV. Данные централизованно оцененного геномного профилирования (FISH, мутационный статус IGHV и генные мутации) были доступны для 635 (78%) пациентов.
Эффективность лечения
Анализ времени до конечных точек подтвердил превосходство ИХТ. Медиана ВБП была дольше в группе FCR (56,8 месяцев), чем в группе FC (32,9 месяца). Пациенты со стадиями болезни по JL Binet A, B и C показали одинаковую медиану ВБП 34,1, 32,9 и 33,1 месяца соответственно при лечении FC. Лечение FCR улучшило медиану ВБП до 58,2 месяцев на стадии B по Binet и до 42,5 месяцев на стадии C по Binet. Медиана ВБП не была достигнута у пациентов на стадии А по Binet, получавших FCR. Терапия FCR также привела к значительному улучшению показателей ОВ. Медиана ОВ составила 86,0 месяцев для пациентов, получавших FC, тогда как медиана ОВ не была достигнута для пациентов, получавших FCR, включая большее количество смертей после FC.
Наиболее частыми причинами смерти были инфекции (сепсис и легочная инфекция были наиболее частыми событиями в обеих группах; FC 60 из 154, среднее время до начала заболевания 39 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; FCR 53 из 125, среднее время 46 месяцев до начала после последней дозы исследуемого препарата), за которым следует прогрессирование заболевания (FC 36 из 154, FCR 31 из 125) и вторичные злокачественные новообразования (солидная опухоль и лимфома являются наиболее частыми фатальными событиями в группе FC, а лимфома является наиболее частым событием) в группе FCR; (FC 34 из 154, медиана времени до начала заболевания 33 месяца после последней дозы исследуемого препарата; FCR 22 из 125, медиана времени до начала заболевания 27 месяцев после последней дозы исследуемого препарата). Другие причины смерти включали инфаркт миокарда (FC 10 из 154, FCR 7 из 125) и почечные и цереброваскулярные нарушения (FC 2 из 154, FCR 0 из 125).
Прогностические показатели времени до прогрессирования и выживания
Преимущество FCR наблюдалось особенно у молодых людей, что оценивалось по статистически значимому увеличению ОВ (возраст FCR <65 лет: медиана ОВ не достигнута; возраст FCR ≥65 лет: медиана ОВ 80,8 месяцев). Эта разница не наблюдалась для ВБП (возраст FCR <65 лет: медиана ВБП, 58,3 месяца; возраст FCR ≥65 лет: медиана ВБП, 55,4 месяца). При лечении FC не наблюдалось различий в выживаемости или ВБП (возраст FC <65 лет: медиана ВБП 33,0 месяца; возраст FC ≥65 лет: медиана ВБП 32,9 месяца; возраст FCR <65 лет: медиана ОВ 89,5 мес; возраст FCR ≥65 лет: медиана ОВ 78,9 мес).
Терапия FCR привела к значительному увеличению ВБП и ОВ в большинстве генетических подгрупп, включая del(17p), del(11q), del(13q) и трисомию 12 хромосомы. Подгруппа del(17p) продемонстрировала самую короткую медиану ВБП, но все же имела положительный эффект от лечения за счет FCR (FCR 11,2 месяца; FC 9,1 месяца). Медиана ОВ для пациентов с del(17p), получавших FCR, составляла 33,1 и 23,0 месяца для пациентов, получавших FC. У пациентов с нормальным кариотипом статистически значимой разницы между FC и FCR для ВБП и ОВ не наблюдалось (медиана ВБП: FCR 50,4 мес; FC 35,8 мес)(медиана ОВ: FCR 11,2 мес; FC 9,1 мес).
Анализ результатов исследования CLL8 показал, что терапия в режиме FC, del(17p), немутированный статус IGHV, сывороточная тимидинкиназа (s-TK) ≥ 10 ед/л, del(11q), мутации TP53 и SF3B1 независимо ассоциировались с более короткими сроками лечения. Аналогично, терапия FC, TK ≥ 10 Ед/л, β2м ≥ 3,5 мг/л, del(17p), статус ECOG > 0, возраст ≥65 лет, немутированный IGHV и мутации TP53 были независимыми неблагоприятными прогностическими факторами. Присутствие мутаций TP53, делеции 17p и немутированного статуса IGHV показало самое сильное прогностическое влияние как на ВБП, так и на ОВ.
ВБП у пациентов с генами IGHV MUT/UNM показала значительную разницу в пользу подгруппы IGHV MUT. Группа IGHV MUT, получавшая FCR, имела значительно более продолжительную ВБП, чем группа, получавшая FC (медиана ВБП на FCR не достигнута; на FC 41,9 месяца). Медианная ОВ для IGHV MUT и UNM ХЛЛ не была достигнута. Анализ ОВ показал, что показатель ОВ у пациентов с IGHV MUT, получавших FCR, составил 86,3% через 5 лет по сравнению с 79,8%, получавших FC. Анализ цитогенетических подгрупп пациентов с IGHV MUT, получавших FCR, подтвердил этот хороший долгосрочный результат для большинства цитогенетических подгрупп, за исключением пациентов с del(17p) или пациентов без нарушений FISH. Медианная ОВ для IGHV MUT ХЛЛ с del(11q), трисомией 12, del(13q) или нормальным кариотипом не достигнута. Медианная выживаемость составила 14,3 месяца для пациентов с IGHV MUT ХЛЛ с del(17p).
Результаты оценки МОБ в периферической крови, оцененные с помощью 4-цветной проточной цитометрии через 3 месяца после начала последнего курса лечения, были доступны у 37% (85 из 230) пациентов с IGHV MUT. Из них у 68% была достигнута отрицательная ремиссия по MRD (<10^-4 ) при лечении FCR при окончательном повторном стадировании по сравнению с 38% при использовании режима FC.
Долгосрочная безопасность
Все пациенты, получившие ≥1 дозы любого исследуемого препарата, были включены в анализ безопасности (N = 800). Лечение FCR было связано с более высокой частотой длительной нейтропении 3 и 4 степени в течение 1 года после окончания лечения (67 пациентов, получавших FCR [16,8%] против 34 пациентов с FC [8,8%]). Через 12 месяцев и более после лечения частота длительной нейтропении не различалась в двух группах лечения (FCR 16 [4,0%]; FC 14 [3,5%]).
Для определения частоты вторичных злокачественных новообразований были ретроспективно проанализированы данные популяции полной безопасности (N = 800). При медиане срока наблюдения 5,9 года у 122 (15,3%) больных наблюдалось 136 случаев вторичных злокачественных новообразований, в том числе солидных опухолей 40,4% (в том числе меланомы; 55 случаев), трансформации Рихтера 27,9% (38 случаев), гематологических неоплазий 17,6% (24 случая) и 14% других видов рака кожи, таких как плоскоклеточная базалиома (19 случаев).
Из гематологических неоплазий 14 случаев МДС или ОМЛ наблюдались у 13 пациентов (6 [1,5%] для FCR и 7 [1,8%] для FC) со средним временем начала заболевания 39 и 40 месяцев после последняя доза исследуемого препарата с FC и FCR соответственно. Из этих 13 пациентов у 6 (46,2%) наблюдалась длительная нейтропения через 12 месяцев после лечения или позже (1 после лечения FCR и 4 после лечения FC). Кроме того, не было значительной разницы во времени развития МДС/ОМЛ между обеими группами лечения.
Вторичные злокачественные новообразования, включая трансформацию Рихтера, возникли у 53 (13,1%) пациентов после FCR и у 69 (17,4%) пациентов после терапии FC, со средним временем появления <2 лет после начала лечения. Преобразования Рихтера наблюдались в два раза чаще в группе FC (13 [3,2%] для FCR и 25 [6,3%] для FC). Стандартизированный коэффициент заболеваемости (SIR) солидными опухолями, равный 1,02 для всей популяции безопасности, не выявил увеличения заболеваемости по сравнению с общей немецкой популяцией того же возраста. Частота возникновения солидных опухолей была немного увеличена у пациентов, получавших FC (SIR 1,14), тогда как у пациентов, получавших FCR, наблюдалось меньше солидных опухолей, чем ожидалось (SIR 0,91), хотя ни один из них не достиг обычной статистической значимости.
Обсуждение
Исследование CLL8, длившееся почти 6 лет, продолжает демонстрировать значительное улучшение ВБП и ОВ у физически здоровых пациентов, получавших FCR, по сравнению с FC. Пациенты с del(17p) показали значительно более короткую ОВ, чем пациенты во всех других цитогенетических подгруппах. И наоборот, из пациентов с del(11q), считающихся группой с неблагоприятным прогнозом, часть пациентов с IGHV MUT очень хорошо ответили на FCR и, как следствие, показали результат, аналогичный другим пациентам без делеции 17p. Хотя польза от FCR наблюдалась особенно при общей выживаемости у молодых людей, следует отметить, что исследование не было предназначено для дифференциации смертей, связанных с ХЛЛ, и смертей, не связанных с ХЛЛ. Поэтому конкурирующий риск не анализировался.
FCR вызывал более высокую частоту продолжительной нейтропении в течение первого года после окончания лечения. На сегодняшний день эта длительная нейтропения после FCR не была связана с увеличением частоты МДС/ОМЛ. Частота вторичных злокачественных новообразований была одинаковой в обеих группах. На режиме FC отмечена повышенная частота трансформаций Рихтера. Кроме того, достижение ответа, по-видимому, коррелировало с более низкой частотой вторичных злокачественных новообразований и трансформаций Рихтера.
В многомерном анализе, включающем наиболее часто используемые клинические и биологические факторы, несколько прогностических факторов предсказывали выживаемость. В предыдущих публикациях было показано, что каждый из этих факторов коррелирует с ОВ. Поскольку мы наблюдали особенно хороший результат у пациентов с IGHV MUT, мы провели дальнейший анализ мутационного статуса IGHV. ВБП у пациентов с болезнью IGHV MUT/UNM показала значительную разницу в пользу подгруппы IGHV MUT.
Самое главное, что подгруппа IGHV MUT, получавшая FCR, показала значительно более длительную ВБП и ОВ, чем те, кто получал FC. Медиана общей выживаемости для пациентов с IGHV MUT ХЛЛ не была достигнута. Более 83% пациентов с IGHV MUT, получавших FCR, были еще живы после почти 6 лет наблюдения. Примечательно, что цитогенетический анализ подгрупп пациентов с IGHV MUT, получавших FCR, подтвердил этот превосходный результат для всех цитогенетических подгрупп, включая del(11q), за исключением пациентов с del(17p) и нормальным кариотипом. Эти пациенты также имели лучший прогностический индекс. Интересно, что мутационный статус IGHV не влиял на частоту общего ответа, полный ответ и МОБ-негативность.
Таким образом, мы пришли к выводу, что большинство пациентов с IGHV MUT ХЛЛ получают существенную пользу от ИХТ в режиме FCR, что приводит к долгосрочному контролю над заболеванием. Это наблюдаемое преимущество FCR для большинства пациентов с IGHV MUT следует учитывать при планировании будущих клинических исследований. Во-первых, это открытие может означать появление терапевтического подхода, основанного на мутационном статусе IGHV. Во-вторых, длительная ВБП у определенной подгруппы после терапии FCR первой линии может затруднить замену ИХТ первой линии новыми препаратами у этой подгруппы пациентов с ХЛЛ. Как следствие, нам необходимо проверить эффективность новых таргетных методов лечения, таких как ибрутиниб, иделалисиб, обинутузумаб и венетоклакс, против FCR у ранее не получавших лечения здоровых пациентов с ХЛЛ. С этой целью многие академические исследовательские группы начали исследования фазы 3, в которых систематически сравнивают потенциал стратегий лечения без химиотерапии с FCR или другими ИХТ методами.
Исследование опубликовано на сайте http://www.clinicaltrials.gov/ за номером NCT00281918.
Оригинальная статья – https://ashpublications.org/blood/article/127/2/208/34815/Long-term-remissions-after-FCR-chemoimmunotherapy
Дата публикации – 14 января 2016 г.
Fischer K, Bahlo J, Fink AM, Goede V, Herling CD, Cramer P, Langerbeins P, von Tresckow J, Engelke A, Maurer C, Kovacs G, Herling M, Tausch E, Kreuzer KA, Eichhorst B, Böttcher S, Seymour JF, Ghia P, Marlton P, Kneba M, Wendtner CM, Döhner H, Stilgenbauer S, Hallek M. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016 Jan 14;127(2):208-15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125. Epub 2015 Oct 20. PMID: 26486789.