Чтобы определить, приносит ли пользу лечение Хлорамбуцилом (Лейкераном) у пациентов с вялотекущим хроническим лимфоцитарным лейкозом, Французской кооперативной группой по ХЛЛ было проведено два рандомизированных исследования с участием 1535 пациентов, которые ранее не получали лечения ХЛЛ и находились в стадии А. Результаты исследований опубликованы в 1998 году в журнале “The New England Journal of Medicine”.
МЕТОДЫ
В первом исследовании 609 пациентов были случайным образом распределены для ежедневного приема хлорамбуцила или отсутствия лечения; во втором исследовании 926 пациентов были рандомизированы для получения либо периодического приема хлорамбуцила с преднизолоном, либо отсутствия лечения. Медиана периода наблюдения в первом и втором исследованиях превысила 11 и 6 лет соответственно. Конечными точками были общая выживаемость (ОВ), ответ на лечение и прогрессирование заболевания.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Лечение индолентного ХЛЛ хлорамбуцилом не увеличивало выживаемость ни в одном из исследований. В группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения, относительный риск смерти составил 1,14 в первом исследовании и 0,96 во втором исследовании, при этом у 76% и 69% пациентов соответственно наблюдался ответ на терапию. Хотя Хлорамбуцил и замедлял прогрессирование ХЛЛ, он никак не влиял на ОВ. В группе, не получавшей лечения в первом исследовании, у 49% пациентов не было прогрессирования ХЛЛ в более позднюю стадию и они не нуждались в терапии после наблюдения в течение более 11 лет; однако 27% пациентов с ХЛЛ в стадии А умерли от причин связанных с заболеванием.
ВЫВОДЫ
Хлорамбуцил (Лейкеран) не продлевает выживаемость пациентов с ХЛЛ в стадии А. Поскольку отсрочка терапии до тех пор, пока заболевание не достигнет стадии B или C, не ставит под угрозу выживаемость, в лечении индолентного ХЛЛ нет необходимости.
Хлорамбуцил может повышать риски возникновения вторых злокачественных опухолей, новообразований кожи (БКРК и ПКРК) и развития острого лейкоза у пациентов с ХЛЛ.
Материалы исследования
Многие пациенты с ХЛЛ живут долго и умирают от причин, не связанных с заболеванием. Классификация Rai и система стадирования JL Binet улучшили выявление вялотекущей формы заболевания, и оба способа определения стадии ХЛЛ точно выявляют пациентов с хорошим прогнозом. Среди всех пациентов с ХЛЛ 31% имеют стадию Rai 0, тогда как 63% имеют стадию А по Binet. Среди пациентов со стадией Rai 0 около 59% живы через 10 лет после постановки диагноза, а среди пациентов со стадией А по Binet 10-летняя выживаемость составляет 51%.
Нет никаких доказательств того, что лечение ХЛЛ хлорамбуцилом влияет на выживаемость, но этот алкилирующий агент может облегчить симптомы у некоторых пациентов. Неясно, приносит ли терапия пользу пациентам с медленнопрогрессирующей формой ХЛЛ. Ранний отчет нашей группы не смог показать различий в выживаемости между пациентами, которых лечили хлорамбуцилом сразу после постановки диагноза ХЛЛ на стадии А, и теми, кто не лечился вообще. Теперь мы сообщаем об долгосрочных результатах первого и второго исследования, в которых 926 ранее не получавших лечения пациентов с ХЛЛ в стадии А были случайным образом распределены либо на отсутствие лечения, либо на комбинацию хлорамбуцила и преднизолона.
ПАЦИЕНТЫ И ЛЕЧЕНИЕ
В оба исследования включались только ранее не лечившиеся пациенты со стадией А ХЛЛ. Пациенты с пролимфоцитарным лейкозом, вторым новообразованием (отличным от базальноклеточной карциномы), положительным тестом Кумбса или c противопоказаниями к преднизолону (во втором исследовании) были исключены.
В первом исследовании участвовал 31 центр, а во втором — 46. В первом исследовании приняли участие 609 пациентов в период с 1980 по 1985 год; 308 пациентов были случайным образом распределены на группу без лечения и 301 пациент на группу 0,1 мг хлорамбуцила на килограмм массы тела в день. Во втором исследовании приняли участие 926 пациентов в период с 1985 по 1990 год, и 466 пациентов случайным образом были распределены на группу без лечения и 460 пациентов на группу 0,3 мг хлорамбуцила на килограмм в день в течение пяти дней каждый месяц и 40 мг преднизолона на квадратный метр площади поверхности тела в день, в течение пяти дней каждый месяц. В первом исследовании хлорамбуцил вводили до тех пор, пока не наблюдалась клиническая резистентность к препарату. Во втором исследовании запланированная продолжительность лечения составляла 3 (три) года.
В первом исследовании пациенты, у которых заболевание прогрессировало из стадии А в стадию Б, получали ежедневный прием хлорамбуцила, если они ранее не получали лечения, или комбинацию циклофосфамида, винкристина и преднизолона (режим COP), если они находились в группе хлорамбуцила. Пациентам, включенным во второе исследование, у которых заболевание прогрессировало до стадии B, назначали периодический прием хлорамбуцила с преднизолоном, если они ранее не лечились, или комбинацию циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (CHOP), если они были в группе, получавшей хлорамбуцил плюс преднизолон.
Прогрессирование ХЛЛ до стадии C требовало COP для ранее не получавших лечения пациентов в первом исследовании, CHOP для пациентов получавших лечение в первом исследовании и не получавших лечение пациентов во втором исследовании, или CHOP с метотрексатом для пациентов в группе лечения во втором исследовании.
КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ
Первичными конечными точками были ОВ, смертность связанная с ХЛЛ, ответ на лечение и прогрессирование заболевания. Клинический и гематологический ответ определялся как отсутствие лимфаденопатии, количество лимфоцитов менее 4000 на кубический миллиметр, концентрация гемоглобина более 100 г на литр и количество тромбоцитов более 100 000 на кубический миллиметр. Биопсия или аспирация костного мозга была рекомендована, но не обязательна для пациентов с клиническим и гематологическим ответом. Частичный ответ определялся как снижение исходного количества лимфоцитов не менее чем на 75% и не менее чем на 50% в каждом из первоначально увеличенных лимфатических узлов. Устойчивость к лечению или неэффективность лечения определялись как возникновение любого или всех из следующих признаков: прогрессирование заболевания до стадии B или C, отсутствие уменьшения увеличенных лимфатических узлов не менее чем на 50% или отсутствие уменьшения абсолютного количества лимфоцитов не менее 75%.
Причины смерти были разделены на связанные с ХЛЛ и не связанные с ХЛЛ; в последнюю категорию вошли только случаи смерти, однозначно не связанные с ХЛЛ. Смерти, связанные со вторыми новообразованиями, регистрировались отдельно и считались связанными с ХЛЛ. Поскольку при первоначальном анализе первого исследования в группе, получавшей хлорамбуцил, наблюдалось повышенное число таких смертей, заболеваемость раком изучалась в двух исследованиях. Для оценки ответа было запланировано последующее обследование на 9-м месяце первого исследования и на 6-м месяце второго исследования. В дальнейшем контрольное обследование назначалось каждые 6 (шесть) месяцев.
Полученные результаты
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ
Медиана наблюдения за выжившими составила 129 месяцев (диапазон от 6 до 169) в первом исследовании и 73 месяца (диапазон от 6 до 106) во втором исследовании. Три пациента в первом исследовании и шесть пациентов во втором были исключены из анализа из-за отсутствия информации после рандомизации. В первом исследовании в группе ежедневного приема хлорамбуцила наблюдалось несколько более высокое количество лимфоцитов в крови и степень инфильтрации костного мозга. На момент рандомизации не было существенных различий между группами ни в одном исследовании.
ВЫЖИВАЕМОСТЬ
Первое исследование
В первом исследовании было зарегистрировано 344 случая смерти, 169 в группе не получавшей лечения (5-летняя выживаемость 80%; 10-летняя выживаемость 54%) и 175 в группе получавшей лечение (5-летняя выживаемость 76%; 10-летняя выживаемость 47%). В группе не получавшей лечения, 54 из 169 смертей не были связаны с ХЛЛ, 22 были вызваны вторым новообразованием, а у 9 причина не была обнаружена. Смерть считалась связанной с ХЛЛ у 84 пациентов.
Второе исследование
Во втором исследовании было зарегистрировано 247 смертей, 126 в группе не получавшей лечения (5-летняя выживаемость 81%; 7-летняя выживаемость 69%) и 121 в группе получавшей лечение (5-летняя выживаемость 81%; 7-летняя выживаемость 69%). В группе не получавшей лечения, 25 из 126 смертей не были связаны с ХЛЛ, 19 были вызваны вторым новообразованием, а у 17 причина не была выявлена. Смерть была связана с ХЛЛ у 65 пациентов.
В таблице показана частота вторичных новообразований в двух группах. В группе не получавшей лечения, наблюдалось 48 случаев рака по сравнению с 66 в группе получавшей лечение. В группе получавшей лечение, преобладали: рак кожи, молочной железы и толстой кишки, а также острый лейкоз. Пять из шести случаев острого лейкоза в двух группах имели миелоидное происхождение. Два случая острого лейкоза в группе не получавшей лечения, произошли у пациентов которые были переведены на хлорамбуцил за 5 (пять) и 9 (девять) лет до постановки диагноза острого лейкоза. То же явление наблюдалось у шести из девяти пациентов с раком кожи в группе, не получавшей лечения.
ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Первое исследование
В первом исследовании ответ на лечение можно было оценить у 278 из 293 пациентов в группе лечения, которые были живы через 9 месяцев. Из этих 278 пациентов у 125 наблюдался полный ответ (45%), у 86 (31%) был частичный ответ, а у 67 (24%) не было ответа на лечение. Среди пациентов с полным и частичным ответом соответствующие 7-летние показатели выживаемости составили 78% и 69% по сравнению с 50% для пациентов, не ответивших на терапию.
Второе исследование
Во втором исследовании ответ на лечение можно было оценить у 437 из 453 пациентов в группе лечения, которые были живы через 6 месяцев. Из этих 437 пациентов у 124 (28%) наблюдался полный ответ, у 179 (41%) — частичный ответ, а у 134 пациентов (31%) не было ответа на лечение. Среди пациентов с полным и частичным ответом соответствующие 7-летние показатели выживаемости составили 84% и 77% по сравнению с показателем 58% для пациентов, у которых не было ответа на терапию.
Обсуждение
Главный вопрос в лечении вялотекущего ХЛЛ (стадия А) заключается в том, является ли отсрочка лечения разумной альтернативой немедленной терапии. Этот вопрос был рассмотрен в двух наших исследованиях с продолжительностью более 11 и 6 лет наблюдения за 1535 пациентами. Мы обнаружили, что ежедневный прием только хлорамбуцила или периодическое лечение хлорамбуцилом и преднизолоном не продлевают выживаемость у пациентов с вялотекущим ХЛЛ. Поскольку отсрочка терапии до тех пор, пока заболевание не перейдет в стадию B или стадию C, не ставит под угрозу выживаемость, первоначальную терапию можно было соответствующим образом отложить.
Хлорамбуцил, принимаемый ежедневно или периодически, отдельно или в сочетании с кортикостероидами, является наиболее часто используемым препаратом при ХЛЛ (* по состоянию на 1998 год). Хотя в одном исследовании и сообщалось, что высокие дозы хлорамбуцила (15 мг в день до наступления полной ремиссии) были эффективны при запущенном ХЛЛ, наши результаты и предыдущие отчеты нашей группы относительно стадии А и стадии В ХЛЛ, вместе с результатами Shustik и Catovsky и др. показывают, что раннее применение хлорамбуцила не влияет на выживаемость при ХЛЛ.
При отсутствии лечебной терапии есть преимущества отсрочки лечения пациентов с ХЛЛ в стадии А (63% всех пациентов с ХЛЛ имеют стадию А). Отсрочка лечения позволяет избежать побочных эффектов цитотоксической терапии, включая инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, и необходимость строгого наблюдения. Однако некоторые пациенты, обеспокоенные своим заболеванием, могут нуждаться в лечении даже при отсутствии прогрессирования заболевания.
Хотя хлорамбуцил (лейкеран), как сообщается, индуцирует вторичный острый лейкоз у пациентов, получавших лечение по поводу истинной полицитемии, а также при использовании его в качестве иммунодепрессанта, об этом осложнении ранее не сообщалось у пациентов с ХЛЛ. В нашей серии было зарегистрировано шесть случаев острого лейкоза среди 422 пациентов, ежедневно получавших хлорамбуцил в качестве первоначального или вторичного лечения, по сравнению с отсутствием случаев среди 145 пациентов, которые никогда не получали терапию.
Неожиданным открытием, сделанным в результате первых результатов первого исследования, стала относительно высокая частота эпителиальных новообразований в группе, получавшей хлорамбуцил. Впоследствии это было обнаружено в трех последовательных промежуточных анализах (33, 50 и 66 случаев рака в группе, получавшей лечение, при третьем, четвертом и пятом промежуточных анализах соответственно по сравнению с 19, 25 и 48 случаями рака в группе, не подвергавшейся лечению). Однако эти различия недостоверны и не были подтверждены во втором исследовании. Тем не менее, мы не можем исключить онкогенный потенциал хлорамбуцила, поскольку общая доза хлорамбуцила различалась в двух исследованиях (3 мг на килограмм в месяц против 1,5 мг на килограмм при прерывистом приеме), как и продолжительность лечения (непрерывная терапия против трехлетней терапии) и время терапии (ежедневно или прерывисто).
Наши результаты показывают, что хлорамбуцил может задерживать прогрессирование заболевания, хотя и не влияет на выживаемость. Мы не можем исключить возможность того, что пациенты в группах лечения с прогрессированием до стадии B имели худший первоначальный прогноз. Однако различия в выживаемости через девять лет после рандомизации между нелеченными пациентами с прогрессированием до стадии B и пролеченными пациентами с прогрессированием до стадии B (54% против 21%) позволяют предположить, что раннее воздействие препарата приводит к отбору устойчивых клонов ХЛЛ, которые являются причиной плохого прогноза у пациентов без ответа на раннюю терапию.
Из 308 пациентов в первом исследовании, которые не получали лечения, 49% остались на стадии А и не нуждались в терапии после наблюдения в течение более 11 лет. Однако 27% нелеченых пациентов на стадии А умерли от причин, связанных с заболеванием, и более половины начали терапию, поскольку болезнь начала прогрессировать.
Наши результаты подчеркивают необходимость как лучшего определения стадии А при ХЛЛ, так и радикального лечения вялотекущего ХЛЛ, особенно у молодых пациентов. По имеющимся данным, аналоги пурина, особенно флударабин, являются наиболее эффективными средствами при ХЛЛ, чем хлорамбуцил (лейкеран).
Исследование опубликовано на сайте https://www.nejm.org
Оригинальная статья – https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM199805213382104
Дата публикации – 21 мая 1998 г.
Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B, Navarro M, Leblay R, Leporrier M, Jaubert J, Lepeu G, Dreyfus B, Binet JL, Travade P. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 1998 May 21;338(21):1506-14. doi: 10.1056/NEJM199805213382104. PMID: 9593789.