В соответствии с действующими рекомендациями ERIC (Европейской исследовательской инициативы по ХЛЛ) в настоящее время выделено 19 основных подгрупп стереотипных антигенных рецепторов. В эти подгруппы включены наиболее часто встречающиеся и имеющие клиническую значимость SAR.
IGHV1-69 – преобладающий ген во множестве подгрупп. Он встречается примерно у 20 % российских больных. Также наиболее часто встречаются – IGHV4-34, IGHV4-39 и IGHV3-48.
Самыми частыми подгруппами SAR у российских больных являются CLL#1, CLL#3 и CLL#6.
Подгруппы CLL#2 и CLL#8 учитываются в Российской клинической практике, т.к. имеют доказанную прогностическую значимость и характеризуют агрессивное течение ХЛЛ.
Подгруппа CLL#4 отмечается во многих исследованиях как наиболее благоприятная, с индолентным, очень медленным течением ХЛЛ.
Мутированный ген IGHV3-30 и некоторые другие из группы IGHV3 отмечены во многих случаях очень индолентного течения и в редких случаях спонтанной регрессии ХЛЛ.
Кланы IGHV:
Клан 1
Подгруппы: IGHV1, IGHV5, IGHV7.
Гены IGHV: IGHV1-18, IGHV1-2, IGHV1-24, IGHV1-3, IGHV1-45, IGHV1-46, IGHV1-58, IGHV1-69, IGHV1-8, IGHV1-F, IGHV5-51, IGHV5-A, IGHV7-4-1.
Клан 2
Подгруппы: IGHV2, IGHV4, IGHV6.
Гены IGHV: IGHV2-26, IGHV2-5, IGHV2-70, IGHV4-28, IGHV4-30-1, IGHV4-30-2, IGHV4-30-4, IGHV4-31, IGHV4-34, IGHV4-39, IGHV4-4, IGHV4-59, IGHV4-61,IGHV4-B, IGHV6-1.
Клан 3
Подгруппы: IGHV3.
Гены IGHV: IGHV3-11, IGHV3-13, IGHV3-15, IGHV3-20, IGHV3-21, IGHV3-23, IGHV3-30, IGHV3-30-3, IGHV3-30-5, IGHV3-33, IGHV3-43, IGHV3-48, IGHV3-49, IGHV3-53, IGHV3-64, IGHV3-66, IGHV3-7, IGHV3-72, IGHV3-73, IGHV3-74, IGHV3-9, IGHV3-D.
Сокращения и обозначения
ВНТ – время до начала терапии (среднее, от момента выявления ХЛЛ)
ИТ – иммунная тромбоцитопения
ГА – гемолитическая анемия
РТ – Рихтеровская трансформация
Н – немутированный статус IGHV
М – мутированный статус IGHV
Основные подгруппы SAR:
Подгруппа CLL#2
Мутационный статус: М + Н
Длина CDR3: 9
V ген: IGHV3-21, IGHV3-7, IGHV3-11, IGHV3-30, IGHV3-48
J ген: IGHJ6, IGHJ3
Клиника: любой возраст, агрессивное течение, ВНТ – 1.9 года
Цитогенетика: мутации SF3B1 (45%), ATM (26%) и TP53 (5%), делеция 17p (4%)
Подгруппа CLL#8
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 19
V ген: IGHV4-39
J ген: IGHJ5
Клиника: любой возраст, агрессивное течение, ВНТ – 1.5 года, самый высокий риск РТ
Цитогенетика: мутация NOTCH1 (30%), трисомия 12 хромосомы (60%)
Подгруппа CLL#4
Мутационный статус: М
Длина CDR3: 20
V ген: IGHV4-34
J ген: IGHJ6
Клиника: молодые пациенты, очень индолентное течение, ВНТ – 11 лет
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
Подгруппа CLL#1
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 13
V ген: IGHV1-3, IGHV1-2, IGHV1-8, IGHV1-18, IGHV1-46, IGHV5-10-1, IGHV5-51, IGHV7-4-1
J ген: IGHJ4
Клиника: любой возраст, агрессивное течение, ВНТ – 1.6 года, высокий риск ИТ
Цитогенетика: мутации TP53 (16%), NFKBIE (15%) и NOTCH1 (27%), делеция 13q (20%)
Подгруппа CLL#3
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 22
V ген: IGHV1-69, IGHV1-8, IGHV1-46
J ген: IGHJ6
Клиника: любой возраст, агрессивное течение, ВНТ – 2.7 года, высокий риск ГА
Цитогенетика: мутация SF3B1 (46%)
Подгруппа CLL#5
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 20
V ген: IGHV1-69, IGHV1-2
J ген: IGHJ6
Клиника: любой возраст, агрессивное течение, ВНТ – 1.8 года
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
Подгруппа CLL#6
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 21
V ген: IGHV1-69
J ген: IGHJ3, IGHJ5
Клиника: любой возраст, агрессивное течение, ВНТ – 1.6 года
Цитогенетика: мутация NOTCH1 (22%)
Подгруппа CLL#7H
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 24
V ген: IGHV1-69, IGHV1-2
J ген: IGHJ6
Клиника: любой возраст, агрессивное течение, ВНТ – 2.8 года, высокий риск ИТ
Цитогенетика: мутация TP53 (26%)
Подгруппа CLL#12
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 19
V ген: IGHV1-2, IGHV1-46, IGHV5-10-1
J ген: IGHJ4
Клиника: особенности не определены
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
Подгруппа CLL#14
Мутационный статус: М
Длина CDR3: 10
V ген: IGHV4-4, IGHV4-34, IGHV4-61
J ген: IGHJ4, IGHJ5
Клиника: особенности не определены
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
Подгруппа CLL#16
Мутационный статус: М
Длина CDR3: 24
V ген: IGHV4-34
J ген: IGHJ6
Клиника: молодые пациенты, очень индолентное течение, ВНТ – медиана не достигнута
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
Подгруппа CLL#28А
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 17
V ген: IGHV1-2, IGHV1-3, IGHV1-58, IGHV5-51, IGHV7-4-1
J ген: IGHJ6
Клиника: особенности не определены
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
Подгруппа CLL#31
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 21
V ген: IGHV3-48
J ген: IGHJ6
Клиника: молодые пациенты, агрессивное течение, ВНТ – 1 год
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
Подгруппа CLL#59
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 12
V ген: IGHV1-69, IGHV1-58, IGHV1-2
J ген: IGHJ4, IGHJ5, IGHJ6
Клиника: пожилые пациенты, агрессивное течение, ВНТ – 1 год
Цитогенетика: мутация NOTCH1 (33%)
Подгруппа CLL#64B
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 21
V ген: IGHV3-48, IGHV3-21, IGHV3-23, IGHV3-30, IGHV3-30-3, IGHV3-33, IGHV3-64D
J ген: IGHJ6
Клиника: особенности не определены
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
Подгруппа CLL#77
Мутационный статус: М
Длина CDR3: 14
V ген: IGHV4-59, IGHV4-4
J ген: IGHJ4, IGHJ5, IGHJ6
Клиника: молодые пациенты, индолентное течение, ВНТ – 9.2 лет
Цитогенетика: делеция 13q (78%)
Подгруппа CLL#99
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 14
V ген: IGHV1-3, IGHV1-2, IGHV1-8, IGHV5-10-1, IGHV5-51
J ген: IGHJ4
Клиника: особенности не определены
Цитогенетика: мутация TP53 (33%)
Подгруппа CLL#201
Мутационный статус: М
Длина CDR3: 17
V ген: IGHV4-34
J ген: IGHJ3, IGHJ6
Клиника: любой возраст, индолентное течение, ВНТ – 6.8 лет
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
Подгруппа CLL#202
Мутационный статус: Н
Длина CDR3: 14
V ген: IGHV3-30, IGHV3-30-3, IGHV3-33, IGHV3-23
J ген: IGHJ4, IGHJ3, IGHJ5
Клиника: особенности не определены
Цитогенетика: мутаций нет или не определены
При подготовке этой статьи использованы следующие материалы:
1. Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, Minga E, Agathangelidis A, Nichelatti M, Tsanousa A, Scarfò L, Davis Z, Yan XJ, Shanafelt T, Plevova K, Sandberg Y, Vojdeman FJ, Boudjogra M, Tzenou T, Chatzouli M, Chu CC, Veronese S, Gardiner A, Mansouri L, Smedby KE, Pedersen LB, van Lom K, Giudicelli V, Francova HS, Nguyen-Khac F, Panagiotidis P, Juliusson G, Angelis L, Anagnostopoulos A, Lefranc MP, Facco M, Trentin L, Catherwood M, Montillo M, Geisler CH, Langerak AW, Pospisilova S, Chiorazzi N, Oscier D, Jelinek DF, Darzentas N, Belessi C, Davi F, Rosenquist R, Ghia P, Stamatopoulos K. Clinical effect of stereotyped B-cell receptor immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective multicentre study. Lancet Haematol. 2014 Nov;1(2):e74-84.
2. Visco C, Maura F, Tuana G, Agnelli L, Lionetti M, Fabris S, Novella E, Giaretta I, Reda G, Barcellini W, Baldini L, Neri A, Rodeghiero F, Cortelezzi A. Immune thrombocytopenia in patients with chronic lymphocytic leukemia is associated with stereotyped B-cell receptors. Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):1870-8.
3. Strefford JC, Sutton LA, Baliakas P, Agathangelidis A, Malčíková J, Plevova K, Scarfó L, Davis Z, Stalika E, Cortese D, Cahill N, Pedersen LB, di Celle PF, Tzenou T, Geisler C, Panagiotidis P, Langerak AW, Chiorazzi N, Pospisilova S, Oscier D, Davi F, Belessi C, Mansouri L, Ghia P, Stamatopoulos K, Rosenquist R. Distinct patterns of novel gene mutations in poor-prognostic stereotyped subsets of chronic lymphocytic leukemia: the case of SF3B1 and subset #2. Leukemia. 2013 Nov;27(11):2196-9.
4. Mansouri L, Sutton LA, Ljungström V, Bondza S, Arngården L, Bhoi S, Larsson J, Cortese D, Kalushkova A, Plevova K, Young E, Gunnarsson R, Falk-Sörqvist E, Lönn P, Muggen AF, Yan XJ, Sander B, Enblad G, Smedby KE, Juliusson G, Belessi C, Rung J, Chiorazzi N, Strefford JC, Langerak AW, Pospisilova S, Davi F, Hellström M, Jernberg-Wiklund H, Ghia P, Söderberg O, Stamatopoulos K, Nilsson M, Rosenquist R. Functional loss of IκBε leads to NF-κB deregulation in aggressive chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):833-43.
5. Sutton LA, Young E, Baliakas P, Hadzidimitriou A, Moysiadis T, Plevova K, Rossi D, Kminkova J, Stalika E, Pedersen LB, Malcikova J, Agathangelidis A, Davis Z, Mansouri L, Scarfò L, Boudjoghra M, Navarro A, Muggen AF, Yan XJ, Nguyen-Khac F, Larrayoz M, Panagiotidis P, Chiorazzi N, Niemann CU, Belessi C, Campo E, Strefford JC, Langerak AW, Oscier D, Gaidano G, Pospisilova S, Davi F, Ghia P, Stamatopoulos K, Rosenquist R; ERIC, the European Research Initiative on CLL. Different spectra of recurrent gene mutations in subsets of chronic lymphocytic leukemia harboring stereotyped B-cell receptors. Haematologica. 2016 Aug;101(8):959-67.
6. Navrkalova V, Young E, Baliakas P, Radova L, Sutton LA, Plevova K, Mansouri L, Ljungström V, Ntoufa S, Davis Z, Juliusson G, Smedby KE, Belessi C, Panagiotidis P, Touloumenidou T, Davi F, Langerak AW, Ghia P, Strefford JC, Oscier D, Mayer J, Stamatopoulos K, Pospisilova S, Rosenquist R, Trbusek M. ATM mutations in major stereotyped subsets of chronic lymphocytic leukemia: enrichment in subset #2 is associated with markedly short telomeres. Haematologica. 2016 Sep;101(9):e369-73.
7. Malcikova J, Stalika E, Davis Z, Plevova K, Trbusek M, Mansouri L, Scarfò L, Baliakas P, Gardiner A, Sutton LA, Francova HS, Agathangelidis A, Anagnostopoulos A, Tracy I, Makris A, Smardova J, Ghia P, Belessi C, Gonzalez D, Rosenquist R, Oscier D, Pospisilova S, Stamatopoulos K. The frequency of TP53 gene defects differs between chronic lymphocytic leukaemia subgroups harbouring distinct antigen receptors. Br J Haematol. 2014 Aug;166(4):621-5.