Витамин В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемия связаны с нарушением синтеза ДНК (мегалобластные анемии). Это макроцитарные анемии, при которых определяется нарушение кроветворения в костном мозге в виде наличия измененных предшественников эритроцитов — мегалобластов. Наиболее злокачественной является пернициозная анемия (болезнь Аддисона—Бирмера), связанная с дефицитом витамина В12.
Болезнь Аддисона-Бирмера — это заболевание, впервые описанное Т. Аддисоном в 1855 г. и до 20-х годов XX в. неизбежно заканчивавшееся летально (отсюда и название — пернициозная анемия), наблюдается в основном у пожилых людей, но может поражать лиц любого возраста. Более высокая заболеваемость пернициозной анемией у жителей Скандинавских стран и афроамериканцев. Общая частота заболеваемости 25:100 000 человек в год среди людей старше 40 лет.
Этиология и патогенез
Нарушение абсорбции витамина В12 наиболее часто вызвано дефицитом в желудочном соке внутреннего фактора, который может быть следствием нарушения секреции внутреннего фактора слизистой фундального отдела желудка или его отсутствием при тотальной (субтотальной) резекции желудка, встречается при инвазии широким лентецом. Главная роль в развитии пернициозной анемии, несомненно, принадлежит аутоиммунным механизмам: у 90 % больных в сыворотке и желудочном соке обнаруживаются антитела против клеток слизистой желудка (париетальных клеток желудка), а у 60 % — антитела против внутреннего фактора или его комплекса с витамином В12.
Фолиеводефицитные мегалобластные анемии наблюдаются при затяжных энтеритах (спру и идиопатической стеаторее), органических поражениях тонкого кишечника (полипоз, лимфоматоз, лейкозная инфильтрация и образование стриктур), резекции обширного участка тонкого кишечника, желудочно-тонкокишечном свище, воспалительных заболеваниях толстого кишечника, погрешностях в диете (отсутствие свежих, термически не обработанных продуктов длительное время), длительном токсическом воздействии на печень (хронический алкоголизм). Первичным фактором, изменяющим деление клеток костного мозга, кожи и слизистых оболочек, при этом состоянии является нарушение синтеза ДНК: клетки прекращают развиваться в S-фазе клеточного цикла и не могут завершить процесс деления. В результате этого происходят накопление крупных, «ожидающих» митоза клеток и их преждевременная гибель.
В костном мозге при дефиците витамина В12 и фолатов происходит замена нормобластического кроветворения мегалобластическим, которое характеризуется нарушением пролиферации и дифференцировки кроветворных элементов и внутрикостномозговой гибелью большинства ядросодержащих клеток красного ряда (неэффективный эритропоэз), а также патологией созревания гранулоцитов и мегакариоцитов. Нарушение деления эпителиальных клеток при мегалобластной анемии приводит к появлению атипичных митозов и гигантских клеток на слизистых оболочках языка, полости рта, пищевода, желудка и кишечника. При этом слущивающиеся эпителиальные клетки не восстанавливаются, что обусловливает воспалительно-атрофические изменения слизистой, которые клинически проявляются в виде глоссита, стоматита, эзофагита, гастрита и энтерита.
Кроме нарушения функции костного мозга и целостности слизистой, дефицит витамина В12 (но не фолиевой кислоты!) вызывает неврологическую патологию, для которой характерна пятнистая демиелинизация серого вещества в головном и спинном мозге и периферических нервах. Предполагается, что недостаток витамина В12 приводит к угнетению метаболизма жирных кислот, в результате чего происходят внедрение аномальных жирных кислот в миелин и его разрушение.
Клиника
Нарушение кроветворения приводит к развитию макроцитарной анемии (т.к. часть мегалобластов все же вызревает до зрелых форм — макроцитов), которая сопровождается гранулоцитопенией и тромбоцитопенией. Часто отмечается несоответствие тяжести симптомов анемии, особенно гипоксического поражения головного мозга, и тяжести анемии, т.к. она связана не только с гемической гипоксией, но и с нарушением микроциркуляции вследствие закупорки капилляров гигантскими эритроцитами. Поэтому при любых значениях концентрации гемоглобина ситуацию надо рассматривать как ургентную и незамедлительно начинать обследование и лечение.
Помимо общих симптомов анемии, возможен лимонный оттенок кожи – сочетание бледности и желтухи, которая является, с одной стороны, следствием неэффективного эритропоэза (внутрикостномозгового распада гемоглобин-содержащих мегалобластов), с другой — непрямой билирубинемией, связанной с повышенным гемолизом крупных форм эритроцитов (мегалоцитов) в селезенке и предшественников эритроцитов в костном мозге.
Для типичной картины глоссита Хантера свойственно появление ярко-красных участков воспаления на кончике и по краю языка, иногда захватывающих всю его поверхность («ошпаренный язык»). Нередко на языке наблюдаются афтозные высыпания и трещины. Подобные изменения могут распространяться на десны, слизистую щек, мягкое нёбо, глотку и пищевод. Прием пищи и лекарственных средств сопровождается ощущением жжения и болью. Иногда больные жалуются на чувство тяжести в эпигастральной области, потерю аппетита и расстройство стула.
Неврологические симптомы дефицита витамина В12 различны в зависимости от тяжести патологии. К ранним признакам относятся дисфункция задних рогов спинного мозга с потерей проприоцепции и ощущения вибрации. Пациенты двигаются с трудом, широко расставляя ноги при ходьбе. Позже у них развивается поражение пирамидного, спиномозжечкового и спиноталамического трактов, сопровождающиеся мышечной слабостью, прогрессирующей мышечной спастичностью, гиперрефлексией, ножницеобразной походкой. Возможно также повреждение периферических нервов с утратой глубоких сухожильных рефлексов, параличом черепно-мозговых нервов, потерей контроля над сфинктерами. При длительном дефиците витамина В12 возникают деменция и нейропсихические заболевания. Неврологическая симптоматика при дефиците витамина В12 может иметь место и без анемии.
Классификация
В клинической практике наиболее часто (около 90 % случаев) приходится иметь дело с мегалобластной анемией, обусловленной дефицитом витамина В12 и, значительно реже, недостаточностью фолатов, однако существуют и смешанные формы (при синдроме нарушенного всасывания). В зависимости от патогенетических факторов, вызывающих дефицит витамина В12 или фолатов, все мегалобластные анемии подразделяются на четыре группы:
1) вследствие сниженного поступления с пищей;
2) вследствие нарушения абсорбции;
3) вследствие нарушенного транспорта и метаболизма;
4) вследствие повышенного потребления.
Диагностика
Учитывая, что основная причина мегалобластных анемий — это нарушение кроветворения, все эти пациенты должны получить консультацию гематолога и всегда требуют проведения стернальной пункции с морфологическим исследованием костного мозга. При просмотре мазков крови определяется выраженный макроцитоз с наличием интенсивно окрашенных мегалоцитов (а иногда — мегалобластов) и пойкилоцитоз. Нередко встречаются шизоциты и эритроциты с остатками ядер в виде колец Кебота и телец Хауэлла—Жолли. Количество ретикулоцитов уменьшено. Число лейкоцитов обычно снижено. Характерны сдвиг влево в лейкограмме до миелоцитов и присутствие гигантских нейтрофилов с гиперсегментированным ядром (до 6–8 сегментов вместо обычных 3). Число тромбоцитов, как правило, не превышает 100 x 109/л, иногда наблюдается глубокая тромбоцитопения.
В костном мозге, который обычно гиперклеточный, отмечаются преобладание клеток эритроидного ростка (синий костный мозг), мегалобластический эритропоэз с характерной структурой хроматина эритробластов (шагреневость ядер), большое количество митозов, многоядерных мегалобластов, наличие гигантских элементов гранулоцитарного ряда и атипичных мегакариоцитов с нарушенной отшнуровкой тромбоцитов.
Дефицит витамина В12 наиболее достоверно устанавливается по низкому уровню витамина В12 в сыворотке (< 160 нг/л). В клинической практике надежным диагностическим тестом дефицита витамина В12 служит положительный ответ в виде ретикулоцитарного криза через 5–7 дней после начала лечения на введение витамина В12.
Критерием фолиевой недостаточности является низкий уровень фолатов (< 2,5 мкг/л) при нормальном содержании в сыворотке витамина В12 и нормальной его абсорбции. Диагностическим тестом фолиеводефицитной природы мегалобластной анемии может рассматриваться развитие гематологической ремиссии после лечения фолиевой кислотой (по 2–5 мг/сут), которая невозможна при недостаточности витамина В12.
Дифференциальный диагноз
Мегалобластные анемии иногда могут развиваться при нормальном уровне витамина В12 и фолатов в сыворотке. Мегалобластные анемии, обусловленные нарушением синтеза ДНК, который не связан с дефицитом витамина В12 или фолатов, наблюдается при:
– МДС;
– эритромиелозе (синдроме Ди Гульельмо);
– лечении антиметаболитами (меркаптопурин, тиогуанин, азатиоприн и др.), ингибирующими синтез пуринов, пиримидинов и других нуклеотидов;
– наследственных нарушениях метаболизма (врожденной оротовой ацидурии);
– состояниях с неустановленным патогенезом: пиридоксин-чувствительной и рефрактерной сидеробластной анемии.
Лечение В12- и фолиеводефицитной анемии
Прогноз
Истинная пернициозная анемия является неизлечимым заболеванием, т.к. связана с утратой способности организма усваивать витамин В12, поэтому такие пациенты нуждаются в постановке на диспансерный учет к гематологу и обязательному пожизненному лечению парентеральным цианокобаламином.
Пациенты с другими формами мегалобластной анемии при условии полного устранения причины их возникновения могут быть сняты с наблюдения. При наличии хронической патологии такие пациенты должны наблюдаться у профильного специалиста.
При подготовке данной статьи использованы:
1. Стуклов Н.И. “Учебник по гематологии” / Н.И. Стуклов, Г.И. Козинец, Н.Г. Тюрина. – М.: Практическая медицина, 2018. — 336 с.