Физические нагрузки при ХЛЛ

Систематические и интенсивные физические нагрузки приводят к функциональным и морфологическим изменениям в сердечно-сосудистой системе, опорно-двигательном аппарате и эндокринной системе организма. Также, имеются данные об отрицательном влиянии интенсивных физических нагрузок и на иммунную систему. В настоящее время иммунная недостаточность рассматривается в качестве индуктора многих патологических процессов. Общепринято, что на фоне интенсивных физических нагрузок инфекционная заболеваемость существенно увеличивается.

Однако, умеренные физические нагрузки и хорошая физическая форма могут способствовать укреплению иммунитета и улучшению общего состояния пациентов с ХЛЛ, а также улучшению результатов терапии ХЛЛ.

Главные тезисы:

Быстрые ссылки:
• Влияние физических нагрузок на ХЛЛ
• Влияние физических нагрузок на терапию ХЛЛ

Влияние физических нагрузок на кровь

Физические упражнения вызывают обширные передвижения белых кровяных клеток, что впервые было обнаружено немецкими исследователями в 1890-х годах. Изменения в лейкоцитарной формуле зависят от интенсивности и длительности физических упражнений, причем длительные нагрузки с высокой интенсивностью ведут к большей степени транспортного движения клеток. Во время трехчасового марафонского бега в крови спортсменов постоянно увеличивалось количество клеток белой крови, которое достигало максимального значения через 3 часа после финиша. Через 21 час отдыха наблюдалось восстановление этого показателя. Сразу после финиша количество гранулоцитов сильно увеличилось (достигая 250%), наряду с моноцитами (60%) и лимфоцитами (40%), вышедшими из кровяного депо. Уменьшение количества лимфоцитов продолжалось в течение 6 часов преимущественно за счет Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток), но не В-лимфоцитов.

Существует несколько механизмов, вызывающих изменения состава крови в ответ на физическую нагрузку: происходит изменение концентрации стресс-гормонов адреналина и кортизола, цитокинов, температуры тела, скорости движения крови и дегидратации организма.

Морфологические показатели крови после стандартной работы на велоэргометре (велотренажере) были изучены и в этих исследованиях было показано, что после 3-минутной работы на велоэргометре при ЧСС 170 циклов в минуту количество лейкоцитов увеличилось до 10,6 х 10⁹/л. В лейкоцитарной формуле отмечалось увеличение количества лимфоцитов до 49,2% при уменьшении сегментоядерных нейтрофилов до 42,1% – наступала лимфоцитарная фаза миогенного лейкоцитоза. После 10-минутной работы на велоэргометре наблюдались более значительные сдвиги в изучаемых показателях.

После тренировочного бега на 10 км в лейкоцитарной формуле отмечалось достоверное снижение эозинофилов, лимфоцитов и моноцитов, увеличение количества юных палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, что свидетельствует о возникновении нейтрофильной фазы миогенного лейкоцитоза. Через сутки после окончания работы форменные элементы крови были близки к исходному уровню.

После бега на 30 км в лейкоцитарной формуле наблюдалась явно выраженная нейтрофильная фаза, со значительным уменьшением количества лимфоцитов, в отдельных случаях до 13% и полным исчезновением эозинофилов. Через 24 часа после финиша форменные элементы находились в стадии восстановления. В лейкограмме наблюдалась лимфоцитарная фаза с увеличением процента эозинофилов и моноцитов по отношению к исходному уровню.

Таким образом выявлена закономерность, которая заключалась в различной степени возврата морфологических показателей крови к исходному уровню, процесс восстановления отдельных клеточных элементов протекает быстрее после выполнения интенсивных, но не продолжительных тренировочных нагрузок, медленнее – после выполнения длительных нагрузок.

Интерес представляют данные по изучению факторов неспецифической защиты. Нейтрофилы (55-65% от общего числа кровяных лимфоцитов) и моноциты (3-9%) играют важную роль в неспецифической или врождённой иммунной защите. Фагоциты первыми реагируют на внедренные инфекционные агенты и вовлекаются в воспалительный ответ на мышечные повреждения вызванные физическими упражнениями. Функция моноцитов и нейтрофилов выражается способностью поглощать патогены (фагоцитоз), и способностью убивать патогены, которые уже были однажды поглощены – это явление называют оксидативной вспышкой.

Относительно мало изучена реакция нейтрофилов на упражнения длительной интенсивности, но замечено, что и умеренная и высокая интенсивность упражнений вызывает увеличение гранулоцитарного и моноцитарного фагоцитоза и дегрануляцию. Однако только умеренные упражнения повышают активность оксидативной вспышки, в то время как высоко интенсивные упражнения часто приводят к противоположному эффекту.

После длительных, высокоинтенсивных физических нагрузок субстанции, образующиеся в поврежденных мышечных клетках, дают начало воспалительному ответу. Моноциты и нейтрофилы заполняют воспаленную площадь и фагоцитируют частицы. Повышение гранулоцитарного и моноцитарного фагоцитозов является частью воспалительного ответа на острое мышечное повреждение. Уменьшение гранулоцитарной оксидативной вспышки вследствие стресса и перегрузок может приводить к понижению убивающей способности кровяных нейтрофилов. Факторы регулирующие этот процесс еще недостаточно изучены. После тяжёлых нагрузок нейтрофилы инфильтрируют все метаболически активные ткани, включая сердце, печень и скелетные мышцы.

Неспецифический и секреторный иммунитет

Известно, что умеренные физические нагрузки приводят к стимуляции неспецифической резистентности организма, имеющей важное значение при возникновении ОРЗ. Процесс нарастания тренированности только до определённого момента связан с нарастанием неспецифической резистентности организма. Интенсивный тренировочный процесс, вызывающий переутомление, отрицательно влияет на иммунитет.

В исследованиях отмечено, что физические упражнения высокой интенсивности приводят к снижению величин интенсивности фагоцитоза, фагоцитарного числа, в особенности у атлетов на фоне перетренированности, острого и хронического утомления. Обнаружено, что интенсивная мышечная нагрузка у борцов – самбистов сопровождалась снижением иммунной устойчивости вследствие падения активности системы комплемента, лизоцима и титра антител в сыворотке крови.

Исследования местного иммунитета показали, что при интенсивных нагрузках угнетение секреторного иммунитета оказалось более выраженным, чем гуморального. Секреторная иммунная система микоцилярных тканей верхних дыхательных путей считается первым препятствием к колонизации патогенами с основным действующим лицом – секреторным иммуноглобулином IgA. Секреторный иммуноглобулин IgA препятствует присоединению и внедрению возбудителей в организм. После бега на 31 км концентрация иммуноглобулина IgA в носовом секрете снижается на 70% и продолжает оставаться пониженной в течении 18 часов после соревнований.

У лыжников обнаружен низкий уровень иммуноглобулина IgA в слюне по сравнению с контролем того же возраста и наблюдается падение иммуноглобулина IgA спустя 2-3 часа после изнурительного лыжного кросса. Концентрация иммуноглобулина IgA так же падает у велосипедистов после 2-часовой интенсивной тренировки. Этими же исследователями было обнаружено, что низкая концентрация иммуноглобулина IgA в слюне предшествовала возникновению заболеваниям верхних дыхательных путей.

Фагоцитоз

Применение интенсивных физических нагрузок приводило также к изменениям бактерицидности кожи и состава аутомикрофлоры, что сопровождалось увеличением частоты гнойничковых заболеваний. В исследованиях выявлена высокая обсеменённость кожи у девочек-гимнасток микробами, но фагоцитарная активность нейтрофилов крови и активность лизоцима слюны были выше, чем у сверстников, не занимающихся спортом. При интенсивных нагрузках обнаружено полное исчезновение целых классов антител местного иммунитета, а более высокое содержание в слюне иммуноглобулина IgA расценивалось, как значительное напряжение секреторного иммунитета.

Образцы фагоцитов периферической крови могут реагировать иначе, чем фагоциты из респираторного тракта. Клетки врожденной иммунной системы в отличие от Т- и В-лимфоцитов отвечают на их непосредственное местное окружение. Показано, что поглотительная способность фагоцитов к палочкам Escherichia coli была значительно снижена у спортсменов в течение 3-х дней после 20 км марафона, по сравнению с контролем. В течение недели после марафона носовое микоцилиарное очищение значительно ослабевало, по сравнению с контролем. Эти данные подтверждают, что в течение длительного времени после беговых соревнований подавляется иммунная защита в верхних дыхательных путях и может частично объяснить связь между риском заболевания и физическими перегрузками.

Гуморальный иммунитет

В работах по изучению гуморального иммунитета установлено, что умеренные физические нагрузки нормализуют гуморальный иммунитет. Такой важный показатель В-системы иммунитета, как концентрация в крови иммуноглобулинов, был исследован у спортсменов рядом авторов. В период снижения физических нагрузок у спортсменов повышался уровень иммуноглобулинов IgA и IgG. В соревновательный период наблюдалась тенденция к снижению в крови концентрации иммуноглобулинов IgA, IgM и IgG.

Также, был выявлен факт отсутствия ряда иммуноглобулинов и антител в плазме крови и биологических жидкостях у атлетов на фоне мощных нагрузок соревновательного периода, отражающих декомпенсацию звеньев иммунной системы вплоть до иммунодефицита. У марафонцев при беге на сверхдлинные дистанции обнаружено снижение в крови концентрации иммуноглобулинов IgM, IgG и IgA на следующий день после старта. У лыжников выявлено отчётливое снижение в крови концентрации иммуноглобулинов IgG, IgM и повышение концентрации иммуноглобулина IgA.

В исследованиях установлено снижение в крови концентрации иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, наступающее на пике спортивной формы или в соревновательном периоде. Другие авторы наблюдали повышение содержания иммуноглобулинов в крови спортсменов на максимуме тренировочной нагрузки. Двукратное снижение уровня иммуноглобулинов IgA и IgG в крови у спортсменов отмечалось весной, что вероятно обусловлено влиянием сезонных колебаний. У спортсменов-тяжелоатлетов, продемонстрировавших наиболее высокие результаты, было выявлено значительное резкое падение гаммаглобулинов, что позволило определить это состояние, как «функциональный синдром приобретенного иммунодефицита».

Клеточный иммунитет

Физические нагрузки оказывают выраженное влияние на клеточный иммунитет – функционирующую основу иммунной системы. Установлена зависимость изменений количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций от стадии тренировочного процесса. У юных спортсменов 10-14 лет и у взрослых 20-26 лет в период соревнований, в отличие от подготовительного, происходило снижение числа Т-лимфоцитов на 45% по сравнению с контрольной группой.

При изучении субпопуляций клеток, снижение числа Т-хелперов было обнаружено у юных легкоатлеток. При этом содержание Т-цитотоксических клеток в этой выборке не имели отличий от параметров контрольной группы, но у отдельных спортсменов относительное содержание этих клеток составляло менее 4% при резком снижении их абсолютных значений. Снижение количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов отмечалось в подготовительный период, но более выражено оно было во время соревнований, на пике спортивной формы. У здоровых детей продолжительные физические нагрузки вызывали перераспределение лимфоцитов из-за резкого снижения количества Т-лимфоцитов и увеличение количества В-лимфоцитов.

Острый ответ NK-лимфоцитов (натуральных киллеров) на 2,5-3 часовой бег был также изучен. Показано, что у 62 марафонцев до нагрузки количество NK-лимфоцитов было значительно больше по сравнению с параметрами в контрольной группе. Исследователи также отмечают повышенное содержание NK-лимфоцитов у спортсменов, тренирующихся на выносливость, по сравнению с не тренированными людьми. Через 1,5 часа после окончания марафона количество NK-лимфоцитов резко упало на 40-60% и оставалось на этом уровне в течение 6 часов. Такие же данные были получены у велосипедистов после длительной тренировки, и у триатлонистов после соревнований. Снижение NK-клеток может продолжаться в течении недели после тяжёлой нагрузки.

Снижение количества NK-клеток имеет отношение к кортизол – индуцированному перераспределению лимфоцитов из кровяного купе. Существуют доказательства, что и простагландины из активированных моноцитов и нейтрофилов могут также играть роль в снижении числа NK-клеток, но пока это было показано только после часовой велосипедной гонки.

Ослабление в Т-клеточной функции идёт параллельно с падением концентрации Т-лимфоцитов, за исключением времени непосредственно после финиша. Есть некоторые доказательства, что кортизол плазмы крови и эпинефрин препятствуют митогениндуцированной пролиферации лимфоцитов. Однако исследователи ещё пока не могут различить прямой и непрямой эффекты этих гормонов во время восстановления от упражнений.

Изменения в Т-клеточном иммунитете выражаются в снижении содержания в крови клеток CD3+, CD4+ и CD8+, а также активированных клеток CD25. Функциональная активность Т-лимфоцитов при этом повышена. Со стороны гуморального звена отмечено значительное понижение в абсолютном количестве CD20+, выявлены незначительные индивидуальные колебания уровней иммуноглобулинов в крови. Таким образом, в исследованиях под влиянием больших и запредельных физических нагрузок выявлена недостаточность Т-клеточного звена иммунитета – снижение количества CD3+, CD8+; повышение индекса CD3+/ CD8+ и напряжение функциональной активности Т-клеток. Сдвиги в показателях крови наблюдаются на протяжении всех этапов физических нагрузок, но наиболее значительные изменения выявлены в соревновательном периоде. Т-клеточное звено иммунитета является наиболее уязвимым к большим физическим нагрузкам. Количественные сдвиги в СD3, CD4, CD8, CD57, CD25, а также индекса CD4/CD8 на всех этапах вызваны пиковыми нагрузками соревновательного периода и накопленным стрессом.

Все эти исследования подтверждаются также многочисленными морфологическими исследованиями состояния иммунной системы под влиянием физических нагрузок в эксперименте на лабораторных животных. В исследованиях установлено наличие структурно-функциональных нарушений в органах и тканях особей, с учетом длительности и интенсивности физической нагрузки. В тех наблюдениях, когда нагрузки не вызывали декомпенсации функциональных систем, инволюция тимуса не развивалась, при этом констатировано повышение объема его долек, в т.ч. коркового вещества в них, снижение числа стромальных и фиброзных структур. Количество лимфоидных элементов при этом оказалось больше, а эпителиоцитов – ниже, чем в контроле. Одновременно констатировано повышение количества лимфоидных узелков в лимфатических узлах и селезёнке. В герминативных центрах узелков увеличивалось количество новообразованных лимфоидных клеток.

Влияние физических нагрузок на ХЛЛ

Нередко ХЛЛ связан с физической дисфункцией и низкой общей физической подготовкой, что предсказывает плохую выживаемость после начала лечения, особенно у пожилых пациентов. Более высокий уровень физической подготовки и физической активности у пациентов связан с уменьшением частоты и выраженности побочных эффектов, связанных с терапией, физического функционирования и качества жизни. Хотя основные механизмы до конца не изучены, эти эффекты могут быть частично объяснены системными изменениями или различиями в путях метаболизма, воспаления и иммунной функции.

В исследованиях показано, что у здоровых взрослых более высокая физическая подготовка и однократная тренировка могут привести к снижению роста клеток рака молочной железы, простаты и колоректального рака in vitro с использованием аутологичной сыворотки. В этих исследованиях физические упражнения были связаны с временными воспалительными изменениями, что указывает на сложное взаимодействие медиаторов воспаления при росте клеточных линий in vitro. Аналогичное влияние физической нагрузки на поведение клеток опухоли in vivo было показано и у пациентов с ХЛЛ.

Во время и после каждой тренировки наблюдается временное увеличение, а затем снижение по завершении тренировки концентрации циркулирующих про- и противовоспалительных цитокинов. У активных и физически более подготовленных пациентов установлены более низкие уровни маркера хронического воспаления GlycA (N-acetylglucosamine/galactosamine) и более медленный рост клеток ХЛЛ инкубируемых in vitro в плазме. Уровень GlycA сильно модифицируется с помощью физических упражнений, и его уровень ниже у людей с более высокой кардиореспираторной подготовленностью.

Роль как внутриклеточных, так и внеклеточных микроРНК (т.е. бесклеточных и упакованных во внеклеточные везикулы) при ХЛЛ выявила по меньшей мере 10-20 микроРНК, связанных с различными характеристиками заболевания. Экзосомы — это наименьшие из известных внеклеточных везикул с четкими биохимическими свойствами, которые несут клеточные компоненты, такие как белки, пептиды, липиды, мРНК и микроРНК. miRNAs представляют собой небольшие некодирующие РНК, которые передаются из клетки в клетку в большом количестве экзосомами опухолевого происхождения и рассматриваются как потенциальные биомаркеры заболеваний. Экзосомы конститутивно секретируются клетками ХЛЛ в ответ на активацию рецептора В-клеток и стресс. Патофизиологическая роль этих экзосомальных микроРНК включает содействие выживанию клеток ХЛЛ путем: (а) изменения транскрипции в клетке ХЛЛ путем удаления микроРНК-супрессоров опухоли, (б) изменения функций клеток опухолевого микроокружения для содействия прогрессированию опухоли, (в) снижение эффекторных функций иммунных клеток, таких как CD8+ Т-клетки и NK-клетки, что способствует уклонению от иммунитета и иммуносупрессии.

По сравнению со здоровыми взрослыми, пациенты с ХЛЛ имеют более высокие уровни экзосомальной miR-29c, что связано с ростом количества лейкоцитов и лимфоцитов. У пациентов с ХЛЛ с неблагоприятными прогностическими маркерами уровень miR-29c ниже внутри клеток ХЛЛ (а не в экзосомах), что позволяет предположить, что клетки ХЛЛ вытесняют miR-29c, чтобы способствовать собственному выживанию и росту. Показано, что пациенты с ХЛЛ с низкой физической подготовкой имеют более высокие уровни экзосомальной miR-29c и что более высокий уровень miR-29c связан с более высоким количеством лейкоцитов и лимфоцитов. Это говорит о том, что экзосомальная miR-29c пациентов с ХЛЛ в хорошей физической форме более похожа на здоровых взрослых. Кроме того, показано, что уровень miR-15a и miR-16 был примерно в два раза выше в экзосомах пациентов с низкой физической подготовкой. Эти экзосомальные микроРНК были двумя из первых, которые были идентифицированы как регуляторы выживания клеток ХЛЛ, а их количество также ниже внутри клеток ХЛЛ.

miR-29, miR-15a и miR-16 нацелены и подавляют трансляцию белков-супрессоров опухолей и белков клеточного цикла, включая NOTCH1, BCL2 и циклин. Таким образом, избирательно удаляя их, клетки ХЛЛ способствуют собственному выживанию.

Другие микроРНК опухолевого происхождения функционируют, секретируясь в экзосомах, которые доставляют содержимое к NK-клеткам и Т-клеткам и подавляют их способность узнавать опухоли. Из них miR-29c, miR-378 и miR-183 были выше в экзосомах у пациентов с плохой физической формой. Эти микроРНК нацелены и подавляют функции NK-клеток и CD8+ Т-клеток, включая продукцию IFN-γ, образование гранзима B и экспрессию активного рецептора. Показано, что у пациентов с ХЛЛ с плохой физической формой было больше NK-клеток с более низким уровнем активных рецепторов, что позволяет предположить, что опухолевые клетки таких пациентов секретируют больше экзосомальных микроРНК, которые, вероятно, нацелены на эти эффекторные иммунные клетки. И наоборот, уровень miR-130b был выше в экзосомах пациентов с ХЛЛ в хорошей физической форме и коррелировал с более низким абсолютным количеством и частотой NK-клеток, что характерно для здоровых взрослых.

Физические упражнения и/или потеря веса у пожилых людей с избыточным весом улучшают их здоровье за ​​счет снижения уровня липидов и липопротеинов. Показано, что у пациентов в хорошей физической форме наблюдался более высокий уровень холестерина ЛПВП и более низкий уровень триглицеридов и липопротеинов, богатых триглицеридами, что соответствует лучшей физической форме. Тем не менее, дислипидемия и гиперхолестеринемия играют сложную и до конца не изученную роль в патогенезе ХЛЛ.

По сравнению со здоровыми взрослыми у пациентов с ХЛЛ уровни холестерина, ЛПВП и ЛПНП ниже и продолжают снижаться по мере увеличения стадии заболевания. Исследования ЛПНП показали, что липиды и ЛПНП преимущественно используются клетками ХЛЛ для выполнения сигнальных функций, улучшения выживаемости клеток ХЛЛ и увеличения пролиферации. Предотвращение утилизации липидов клетками ХЛЛ (например, с помощью гиполипидемических препаратов) продлевает время до первого лечения и улучшает выживаемость пациентов с ХЛЛ.

Более высокая физическая подготовка и регулярная физическая активность в пожилом возрасте поддерживают и улучшают важные иммунные функции, связанные со снижением риска инфекций, рака и хронических заболеваний. Однако по сравнению со здоровыми взрослыми впервые диагностированный и не получавший лечения ХЛЛ связан с более высоким абсолютным количеством CD4+ и CD8+ Т-клеток и NK-клеток. Показано, что пациенты в хорошей физической форме имеют более низкую частоту встречаемости NK-клеток и тенденцию к более низкому абсолютному количеству NK-клеток и CD8+ T-клеток — все аналогично наблюдениям у здоровых взрослых. При ХЛЛ NK- и Т-клетки характеризуются повышенной экспрессией ингибирующих рецепторов (например, PD-1, Tim3 и CTLA-4), что указывает на «истощенный» фенотип, что способствует плохому разрешению инфекций.

Кроме того, ХЛЛ снижает цитотоксичность NK-клеток, снижает экспрессию активирующих рецепторов NK-клеток и увеличивает ингибирующую экспрессию рецепторов NK-клеток. Показано, что пациенты в хорошей физической форме имеют более низкую частоту ингибиторно-положительных / активационно-негативных NK-клеток (т.е. NKG2A + /KIR neg) и более высокую частоту полностью компетентных зрелых ингибиторно-негативных / активаторно-позитивных NK-клеток (т.е. NKG2A neg /KIR +), которые лучше способны распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

Влияние физических нагрузок на терапию ХЛЛ

Моноклональные антитела (MABs) являются стандартным методом лечения многих В-клеточных гемобластозов. Механизмы действия моноклональных антител включают: активацию Fcγ-рецепторов (FcγR) на клетках врожденного иммунитета; опсонизацию клеток-мишеней для лизиса посредством клеточно-опосредованной цитотоксичности или фагоцитоза и/или инициирования классического пути комплемента; одновременное связывание раковых клеток с Т-клетками для создания иммунного синапса и активации перфорин-опосредованной цитотоксичности Т-клеток (TCC); блокаду иммунных контрольных точек для облегчения ПКК; прямую доставку цитотоксических агентов после интернализации моноклональных антител клетками-мишенями.

Хотя терапия моноклональными антителами в сочетании с химиотерапией и может привести к полному гематологическому ответу, неадекватные ответы и сохранение минимальной остаточной болезни (МОБ) повышают вероятность развития резистентного к лечению заболевания. Механизмы выживания лейкозных клеток во время терапии MABs многогранны, но включают: субоптимальную частоту иммунных эффекторных клеток; сверхэкспрессия иммунных контрольных точек (например, белка запрограммированной гибели клеток (PD-1); наличие регуляторных белков (например, CD47) и регуляторных белков комплемента (например, CD55, CD59, CD46) на поверхности клеток-мишеней, которые ингибируют опосредованное MABs уничтожение. Кроме того, миграция лейкозных клеток через различные лимфоидные ткани может способствовать их выживанию и пролиферации в локальных нишах.

Физические упражнения могут представлять собой нефармакологический иммунологический адъювант к терапии MABs, который можно использовать для преодоления механизмов резистентности к лечению. Хорошо известно, что один цикл структурированных упражнений – например, аэробные упражнения продолжительностью от 20 до 45 минут – вызывает глубокие временные изменения в кинетике иммунных клеток у человека. Было показано, что как количество иммунных клеток, так и общая функциональная их компетентность резко и временно изменяются в крови и других тканях. Это происходит, прежде всего, из-за лейкоцитоза в крови во время физических упражнений и лейкопении через несколько часов после прекращения физических упражнений, что, как полагают, представляет собой переход лейкоцитов в периферические ткани.

Воздействие физических упражнений на иммунную систему можно в общих чертах разделить на следующие категории: (1) острое – временная реакция на одиночный цикл физических упражнений; или (2) адаптивный – кумулятивный эффект повторяющихся тренировок. Важно признать, что иммунологическая адаптация к физическим упражнениям – например, поддержание репертуара Т-клеток и/или устойчивость – может усиливать прямое уничтожение опухолевых клеток, и действительно предполагается, что это ключевой механизм, объясняющий, почему физически активный образ жизни снижает риск рака и смертность от рака; это убедительно подтверждается эпидемиологическими исследованиями на людях, показывающими, что физическая активность не снижает риск развития рака, характеризующегося низкой мутационной нагрузкой, который может быть иммунологически «холодным».

Хорошо известно, что один сеанс упражнений средней и высокой интенсивности мобилизует иммунные клетки в кровь человека. В то время как увеличение сердечного ритма и артериального давления приводит к неспецифическому отслоению лейкоцитов от сосудистой стенки во время тренировки, стимуляция β2-адренорецепторов преимущественно мобилизует лимфоциты, способные выполнять цитотоксические функции. Действительно, CD8 + Т-клетки (от +25 до 450%) и CD56dim NK-клетки (от +88 до 982%) преимущественно мобилизуются в кровь во время физических упражнений, особенно при более высоких нагрузках. Кроме того, мобилизованные цитотоксические лимфоциты – иммунофенотипированные как CD158+ NKG2A– NK-клетки и CD8+ CD45RA+ CCR7– Т-клетки – обладают сильными эффекторными функциями. Например, индивидуальная езда на велосипеде увеличивает цитотоксичность NK-клеток против раковых клеток in vitro.

Помимо прямых противоопухолевых реакций, преимущественная мобилизация высокоцитотоксических лимфоцитов имеет отношение к моноклональным антителам, вызывающим TCC и ADCC, которые зависят от Т-клеток и NK-клеток соответственно, вызывая уничтожение лейкозных клеток.

Учитывая, что опухоли B-клеточной линии составляют большинство гематологических опухолей, уместно учитывать, что численность CD19+ и CD20+ B-клеток увеличивается (до 99%) в крови в ответ на отдельные тренировки. Вызванное физической нагрузкой увеличение численности B-клеток может иметь значение для мобилизации клональных В-клеток из защитных стромальных ниш, что, в свою очередь, может способствовать связыванию MABs с клетками-мишенями при введении в кровь и, таким образом, усиливать элиминацию через ADCC, ADCP, CDC, TCC или через прямую доставку цитотоксических агентов (цитостатиков).

Помимо изменений численности клеток, белки системы комплемента – сегмент врожденной иммунной системы, способный лизировать опухолевые клетки в присутствии MABs – активируются после индивидуальных тренировок. Исследования на людях показали, что количество белков комплемента (включая белки комплекса C1) увеличивается на срок до трех дней после тренировок на сверхвыносливость и тренировок с отягощениями соответственно. Кроме того, исследования на грызунах показали, что секреция C1q M2-подобными макрофагами в поврежденных скелетных мышцах достигает пика в сыворотке через два-четыре дня после травмы. Таким образом, эффективность терапии моноклональными антителами, вызывающей уничтожение раковых клеток посредством CDC, может быть повышена за счет отдельных тренировок, вызывающих повреждение скелетных мышц.

Моноклональные антитела против CD20 для терапии ХЛЛ (Ритуксимаб и Обинутузумаб) используют механизмы: ADCC, ADPC и CDC.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность

Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) является основным механизмом действия нескольких моноклональных антител. NK-клетки, моноциты, макрофаги и гранулоциты способны индуцировать ADCC; однако большинство MABs, используемых для лечения гемобластозов, полагаются на NK-клетки как на основной индуктор ADCC, и поэтому здесь обсуждается ADCC, опосредованная NK-клетками. ADCC инициируется при связывании MABs с молекулами специфического антигена-мишени, при этом Fc-область IgG связывается с FcγRIIIA/CD16a или FcγRIIC/CD32c на NK-клетках. NK-клетки, связанные с MABs – в первую очередь иммунофенотипа CD56 и CD16+ – лизируют клетки-мишени посредством экзоцитоза перфоринов и гранзимов, в то время как секреция IFN-γ NK-клетками способствует адаптивному иммунному ответу.

Лечение гемобластозов с помощью моноклональных антител часто приводит к истощению общего количества NK-клеток, включая CD56 и CD16+ NK-клетки, которые жизненно важны для опосредованной моноклональными антителами ADCC, и обычно остаются в количестве <30% от значений до лечения на протяжении всей терапии. Было показано, что отдельные упражнения с высокой интенсивностью вызывают 10-кратное увеличение циркулирующих CD56-dim NK-клеток и преимущественное увеличение доли CD56+ CD16+ NK-клеток, что приводит к усилению NK-клеточного цитотоксического потенциала. Следовательно, можно предположить, что этот процесс, вызванный физическими упражнениями, может противодействовать индуцированной MABs лимфопении эффекторных клеток и рекрутировать NK-клетки с функционирующим CD16 в кровь. Важно отметить, что хотя увеличение частоты NK-клеток и может повысить эффективность терапии MABs, это также может привести к большему общему снижению количества NK-клеток. Таким образом, в будущих исследованиях должен быть найден «компромисс» между повышением эффективности лечения и снижением числа NK-клеток.

Злокачественные B-клетки обычно экспрессируют человеческий лейкоцитарный антиген HLA-E и уклоняются от цитотоксической активности NK-клеток посредством ингибирования передачи сигналов NKG2A/HLA-E. Таким образом, моноклональные антитела против NKG2A усиливают ADCC против HLA-E+ B-клеток, а подавление NKG2A, вызванное физической нагрузкой, может аналогичным образом усиливать ADCC. Снижение регуляции ингибирующего KIR также наблюдалось в присутствии провоспалительных цитокинов, таких как IL-12 и IL-15, уровень которых повышается в сыворотке после тренировки и может быть еще одним средством для отдельных тренировок для увеличения ADCC путем предотвращения ингибирования передачи сигналов NK-клеток при гемобластозах.

Антителозависимый клеточный фагоцитоз

Антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) вносит решающий вклад в эффективность многих терапевтических MABs, используемых для лечения гематологических заболеваний. И макрофаги, и моноциты способны вызывать ADCP, однако макрофаги считаются преобладающими эффекторными клетками из-за их обилия в микроокружении опухоли. Макрофаги обычно представляют собой тканерезидентные клетки, и когда их обнаруживают в солидных опухолях, их часто называют опухолеассоциированными макрофагами (TAMs). ADCP индуцируется, когда FcγR – FcγRIIA/CD32a и FcγRIIIA/CD16a – на макрофагах и моноцитах связываются с Fc-областью связанного с клеткой-мишенью моноклонального антитела, что приводит к интернализации моноклонального антитела и разрушению клетки-мишени.

В крови моноциты, вероятно, являются первичными эффекторными клетками, способными вызывать ADCP. Опосредованная моноцитами ADCP может быть нарушена в результате связанного с лечением снижения экспрессии CD16. Тем не менее, было показано, что отдельные серии упражнений с высокой интенсивностью продолжительностью от 35 секунд до 45 минут увеличивают количество CD14 + CD16 + моноцитов в крови на 100-480%, что может временно преодолеть связанное с лечением снижение уровня CD16 и усиливать ADCP, опосредованный MABs.

CD14+ CD16+ моноциты, мобилизованные в ходе отдельных тренировок, также могут экспрессировать CX3CR1 и CXCR4. Таким образом, моноциты обладают потенциалом миграции в некоторые микроокружения опухоли – например, в костный мозг – где гематологические опухолевые клетки часто обитают и избегают уничтожения, опосредованного MABs – через сигнальные оси CX3CL1/CX3CR1 и CXCR4/CXCL12. Таким образом, вполне вероятно, что повышенное соотношение моноцитов и опухолевых клеток в микроокружении опухоли может привести к усилению ADCP, опосредованному MABs. Моноциты также могут дифференцироваться в гематологические ТАМs в микроокружении опухоли, которые могут быть способны индивидуально фагоцитировать множественные гематологические раковые клетки во время ответа ADCP. Таким образом, дифференцировка моноцитов обеспечивает еще один механизм, с помощью которого мобилизация моноцитов, вызванная физической нагрузкой, может повысить глубину опосредованного MABs ADCP.

Комплементзависимая цитотоксичность

Комплементзависимая цитотоксичность (CDC) представляет собой механизм действия многих моноклональных антител, используемых для лечения гемобластозов. Связывание C1q с Fc-областью связанного с клеткой-мишенью моноклонального антитела активирует протеолитический каскад событий, приводящий к сборке мембраноатакующего комплекса на поверхности опухолевых клеток, вызывая изменение проницаемости клеток и последующий лизис клеток. Эффективность CDC при гемобластозах ограничена сверхэкспрессией регуляторных белков жидкой фазы и мембраносвязанных, а также снижение биодоступности важнейших белков комплемента в крови.

Белок C1q секретируется моноцитами, макрофагами и незрелыми дендритными клетками. Было показано, что отдельные упражнения умеренной и высокой интенсивности вызывают увеличение количества моноцитов на 100-480% и до 400% увеличение количества незрелых дендритных клеток. Мобилизация моноцитов и незрелых дендритных клеток носит временный характер и длится примерно 20–30 минут, поэтому маловероятно, что повышенная секреция C1q произойдет до экстравазации иммунных клеток из кровотока. Тем не менее, отдельные упражнения, вызывающие повреждение мышц (например, тренировки с отягощениями, бег на сверхвыносливость), увеличивают содержание сывороточных белков комплекса C1 в течение 3 дней после тренировки и далее приводит к притоку моноцитов в поврежденные мышцы, которые дифференцируются в М2-подобные макрофаги, что способствует разрешению мышечных повреждений. Таким образом, можно предположить, что увеличение частоты внутримышечных М2-подобных макрофагов в ответ на повреждение мышц, вызванное физической нагрузкой, приводит к увеличению секреции C1q, которая может «перекинуться» в кровоток через 2–4 дня после тренировки, улучшая CDC, опосредованный MABs.

Влияние отдельных тренировок на регуляторные белки комплемента требует дополнительных исследований. Короткие тренировки (<1 часа) и упражнения на выносливость (>1 часа) умеренной и высокой интенсивности увеличивают уровень комплемента C3a, что указывает на повышенный уровень комплемента C3b. Повышенный уровень C3b комплемента может подавлять мембраносвязанные регуляторные белки комплемента – метод, ранее предложенный для усиления опосредованного MABs CDC.

Клональная мобилизация B-клеток

Эффективность терапии моноклональными антителами, действие которых осуществляется посредством ADCC, ADCP и CDC, может быть дополнительно повышена за счет тренировок, если клетки-мишени – наряду с эффекторными клетками/белками – могут быть мобилизованы в кровь во время лечения. Большинство гемобластозов имеют B-клеточную линию, и учитывая, что B-клетки экспрессируют β2-адренергические рецепторы и чувствительны к перемещению в кровь, вызванному физической нагрузкой, можно ожидать, что лейкозные В-клетки также могут быть подвержены перераспределению, вызванному физической нагрузкой.

Было показано, что у здоровых людей частота CD19+ B-клеток в крови увеличивается на 100% в ответ на 30-минутную интенсивную езду на велосипеде. Наиболее отзывчивые B-клетки обладают незрелым (CD20+ CD27− CD38+) фенотипом (+125%), за ними следуют клетки «B1» (CD19+ CD27+ CD43+ CD69−)(+84%), клетки памяти (CD20+ CD27+ CD38-)(+78%) и наивные В-клетки (CD20+ CD27- CD10-)(+63%). Эти реакции B-клеток, вызванные физической нагрузкой, представляют интерес, учитывая, что фенотип клеток ХЛЛ – в целом соответствует фенотипу клеток B1, которые, по-видимому, очень чувствительны к внезапным физическим упражнениям.

Клетки ХЛЛ чувствительны к внезапным физическим нагрузкам!

Диффузное распространение клеток ХЛЛ по лимфоидным тканям может обеспечить преимущественное выживание клонов ХЛЛ в нишах, где внешние сигналы из микроокружения способствуют их росту и выживанию, и где эффекторные иммунные клетки, такие как NK-клетки, по-видимому, ограничены по частоте. Кроме того, модели острого психологического стресса на грызунах, которые вызывают адренергическую реакцию, аналогичную физической нагрузке, по-видимому, вызывают перенаправление B-клеток из костного мозга, что позволяет предположить, что по крайней мере некоторые из B-клеток мобилизуются в кровь во время физических упражнений.

Эти результаты подразумевают, что физические упражнения могут быть эффективным дополнением – наряду с другими фармацевтическими методами, такими как ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) – для перемещения клеток ХЛЛ из защитных лимфоидных ниш в кровь, тем самым потенциально повышая эффективность моноклональных антител. Можно предположить, что после терапии моноклональными антителами физические упражнения можно использовать для выявления МОБ в крови при ХЛЛ. Например, после терапии традиционными методами МОБ сохраняется на «неопределяемом» уровне у многих пациентов до того момента, как не произойдет рецидив ХЛЛ и заболевание снова станет выявляемым.

Таким образом, вполне возможно, что физические упражнения можно использовать для мобилизации остаточных клеток ХЛЛ (МОБ) из лимфоидных тканей в кровь, чтобы обеспечить раннее выявление рецидива заболевания.

При подготовке этой статьи использованы материалы:

1. Толстой О.А. “Дисфункция иммунной системы и её коррекция при интенсивных физических нагрузках (экспериментально-клиническое исследование)”. ФГБ ВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург, 2020.

2. Sitlinger A, Deal MA, Garcia E, Thompson DK, Stewart T, MacDonald GA, Devos N, Corcoran D, Staats JS, Enzor J, Weinhold KJ, Brander DM, Weinberg JB, Bartlett DB. “Physiological Fitness and the Pathophysiology of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)”. Cells. 2021 May 11;10(5):1165. doi: 10.3390/cells10051165. PMID: 34064804; PMCID: PMC8151485.

3. Collier-Bain, Harrison D. and Brown, Frankie F. and Causer, Adam J. and Emery, Annabelle and Oliver, Rebecca and Moore, Sally and Murray, James and Turner, James E. and Campbell, John P. “Harnessing the immunomodulatory effects of exercise to enhance the efficacy of monoclonal antibody therapies against B-cell haematological cancers: a narrative review”. Front. Oncol., 23 August 2023. Sec. Cancer Immunity and Immunotherapy Volume 13 – 2023 | https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1244090