В периоде выраженных клинических проявлений имеет место развернутая клиническая картина ХЛЛ или развернутая стадия ХЛЛ. Больные жалуются на выраженную общую слабость, снижение работоспособности, значительную потливость (особенно ночью), потерю веса, повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов.
При осмотре пациента обычно обращает на себя внимание генерализованная лимфаденопатия. В этом периоде заболевания обычно увеличены практически все группы периферических лимфоузлов: подчелюстные, задние и передние шейные, надключичные, подмышечные, паховые и др. Степень увеличения лимфоузлов различна – от величины горошины до куриного яйца. Консистенция лимфоузлов по-прежнему остается эластично-тестоватой, они не спаяны между собой и кожей. Однако при значительном увеличении лимфоузлов одной группы они могут выглядеть в виде конгломерата.
С помощью специальных методов исследования (УЗИ, КТ, рентгенография) обнаруживается также увеличение внутригрудных, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, однако при типичной (классической) форме ХЛЛ признаков компрессии внутренних органов не наблюдается в отличие от опухолевидной формы. В крови отмечается различной степени выраженности лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз.
Данная классификация форм течения ХЛЛ приведена исключительно для ознакомления, в целях лучшего понимания особенностей болезни. В современных клинических рекомендациях по терапии ХЛЛ такие формы не выделяются в самостоятельные и на проводимую терапию не влияют!
Академик А.И. Воробьев и соавторы, на основании морфологических и клинических признаков, выделили следующие клинико-лабораторные формы ХЛЛ:
1) Доброкачественная;
2) Прогрессирующая (классическая);
3) Опухолевая;
4) Спленомегалическая (селезеночная);
5) Абдоминальная;
6) Пролимфоцитарная;
7) Костномозговая.
Доброкачественная форма ХЛЛ
При доброкачественной форме ХЛЛ отмечается очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. Лейкоцитоз при этой форме ХЛЛ не высокий, как правило, менее 30 × 109/л, но в ряде случаев может достигать 50 × 109/л. Лимфоциты в крови достигают 60 – 70%.
Лейкоцитоз стабильно сохраняется ниже этого уровня не менее 3 лет от первого анализа крови с лейкоцитозом (или от постановки диагноза ХЛЛ). Лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно (не более 2 см). Очень медленное нарастание лейкоцитоза и лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Всё это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны. Таким пациентам не рекомендуют повышенную инсоляцию, баню, физиопроцедуры. Путешествия, отдых, умеренные физические нагрузки – обычно не запрещаются.
Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1 – 3 месяца. При доброкачественной форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать терапии, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции КМ, трепанобиопсии КМ и биопсии лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому иногда до конца дней не потребуется назначение терапии, но они не могут ничего добавить к диагностике этой формы ХЛЛ. Принимать решения о необходимости каких-либо исследований должен лишь опытный специалист.
При доброкачественной форме ХЛЛ, которую И.А. Кассирский называл «застывшей», продолжительность жизни вообще может не зависеть от наличия ХЛЛ, и пациенты пожилого возраста погибают от сопутствующей патологии, при отсутствии признаков прогрессии гемобластоза. В доброкачественной форме заболевание протекает примерно у 20 – 30% больных. Продолжительность жизни этих пациентов такая же, как и в среднем в популяции.
Прогрессирующая форма ХЛЛ
Эту форму течения ХЛЛ ещё иногда называют «классической». Начинается она так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Ведущим проявлением этой формы ХЛЛ служит значительное увеличение количества лейкоцитов.
Гиперлейкоцитоз может иногда достигать 500 – 1000 × 109/л и более. Одновременно в лейкоцитарной формуле увеличивается и количество лимфоцитов (до 90 – 99%). Преобладают зрелые формы, но, как правило, обнаруживается 5 – 10% пролимфоцитов. Количество эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов вначале нормальное, а при высоком лейкоцитозе и значительном лимфоцитозе обычно снижены, за счет вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений.
Одновременно с изменениями в лейкоцитарной формуле увеличиваются и размеры лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной. «Деревянной» плотности обычно не бывает, а если такие узлы появляются, то их следует биопсировать для исключения злокачественной трансформации. В большинстве случаев незначительное увеличение лимфатических узлов можно обнаружить даже при нерезко выраженных изменениях в крови. Иногда первым симптомом их увеличения является реакция на инфекцию: при острых респираторных заболеваниях лимфоузлы увеличиваются, а затем снова уменьшаются в размерах.
Увеличение селезенки у таких пациентов в большинстве случаев проявляется позже, чем увеличение лимфатических узлов и редко достигает значительных размеров. Еще позднее обычно увеличивается печень. Не отмечается высокой корреляции между степенью лимфоидной инфильтрации костного мозга, высоты лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов, селезенки и печени. Иногда в момент острого респираторного заболевания у пациента отмечается снижение слуха и «чувство заложенности» в ушах. При осмотре обнаруживается разрастание лимфоидной ткани у устьев евстахиевых труб, набухлость ее в период присоединения инфекции вызывает закрытие просвета труб.
В ряде случаев ХЛЛ клинические проявления (увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени) отсутствуют у больных даже с очень высоким лейкоцитозом и лимфоцитозом. В подобных наблюдениях исследование костномозгового пунктата обычно выявляет почти тотальное вытеснение гранулоцитарных и эритроидных элементов костного мозга лимфоцитами. Термин «классическая форма» означает, что в такой форме протекает большинство случаев ХЛЛ – 45-50%. Терапия таким больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.
Опухолевая форма ХЛЛ
Особенностью этой формы, определившей её название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным. В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный – 20 и более – процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20-40% лимфоцитов, хотя бывает и тотальное его поражение. Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфомы, с которой иногда отождествляют эту форму хронического лимфолейкоза.
Особенности опухолевой формы ХЛЛ:
• Выраженное увеличение лимфатических узлов, они безболезненны, плотноэластической консистенции, сливаются между собой, образуют конгломераты. Сначала резко увеличиваются шейные, затем подмышечные и паховые лимфоузлы. Увеличение лимфоузлов можно диагностировать не только пальпаторно, конгломераты лифоузлов четко визуализируются. Часто первой жалобой таких пациентов является «невозможность застегнуть ворот рубашки», со слов пациентов «шея становится толстой», т.н. «борцовская шея». Наряду с увеличение периферических лимфоузлов возможно увеличение паратрахеальных лимфатических узлов со сдавлением трахеи и крупных бронхов. У некоторых больных увеличиваются внутрибрюшные лимфатические узлы со сдавлением воротной вены и желчевыводящих путей, что приводит к развитию синдрома портальной гипертензии и механической желтухи. Возможно увеличение ретроперитонеальных лимфоузлов со сдавлением мочеточников и нарушением оттока мочи.
• Наличие в биоптатах лимфоузлов диффузной пролиферации однородных лимфоидных клеток со светлыми ядрами; в отличие от лимфомы, отсутствуют признаки атипизма и полиморфизма. В отпечатках лимфоузла обнаруживаются зрелые лимфоциты и пролимфоциты.
• Тотальная диффузная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга при трепанобиопсии крыла подвздошной кости, в стернальном пунктате выраженная пролиферация зрелых лимфоцитов (около 20-40%).
• Умеренный лейкоцитоз в периферической крови – около 20000-50000 в 1 мкл; в лейкоцитарной формуле около 60-80% лимфоцитов и умеренная нейтропения (количество нейтрофилов составляет до 20% и более).
Опухолевая форма ХЛЛ носит быстропрогрессирующее течение. Диагностика опухолевой формы ХЛЛ обычно сразу же говорит о необходимости начала терапии.
Спленомегалическая форма ХЛЛ
Спленомегалическая (селезеночная) форма ХЛЛ по существу была выделена уже при определении стадии хронического лимфолейкоза по Rai, когда оказалось, что стадия процесса, текущего только с лимфоцитозом и увеличением селезенки – II стадия, прогностически более благоприятна, чем остальные, кроме нулевой стадии, проявляющейся только лимфоцитозом в крови и костном мозге. I. Dighiero с соавт. предложили выделить селезеночную форму ХЛЛ с преимущественным увеличением селезенки при умеренном увеличении лимфатических узлов и различным уровнем лейкоцитов. Селезенка у таких пациентов может занимать большую часть брюшной полости и при прогрессировании заболевания вызывать компрессионный и болевой синдромы.
От лимфоцитомы селезенки (лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки) эта форма ХЛЛ отличается диффузным ростом лимфатических элементов в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке. Нередко увеличивается (не очень значительно) и печень. Количество лейкоцитов в периферической крови может быть различным, но обычно лейкоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Часто наблюдается гемолитическая анемия.
Абдоминальная форма ХЛЛ
Если на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфатическими узлами брюшной полости, то такая форма ХЛЛ считается абдоминальной. Для выявления увеличенных внутрибрюшинных лимфоузлов используют УЗИ и КТ.
Пролимфоцитарная форма ХЛЛ
Пролимфоцитарная форма отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках и отпечатках (крови и костного мозга) имеют крупную четкую нуклеолу. Конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Иммунологическая характеристика выявляет В- (80%), и Т-клеточную (20%) природу пролимфоцитарного лимфолейкоза.
В отличие от В-лимфоцитов типичного ХЛЛ при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М – или D-типа. По мнению А.И. Воробьева и соавторов, «по характеристике иммунологических маркеров пролимфоцитарная форма старше обычного злокачественного лимфолейкоза». При этой форме ХЛЛ очень часто определяют хромосомные аномалии.
Основные особенности пролимфоцитарной формы:
– возраст больных в 50% случаев старше 70 лет;
– выраженная слабость, похудание, наклонность к геморррагиям;
– значительная спленомегалия;
– не выраженное увеличение лимфатических узлов;
– инфильтрация лейкемическими клетками кожи в области туловища, лица, рук, появление папулезной, незудящейся сыпи;
– изменения в периферической крови: у 70 – 80% больных количество лимфоцитов превышает 100 × 109/л, при этом 30 – 50% лимфоцитов представлены пролимфоцитами;
– характерны анемия и тромбоцитопения.
– выраженная пролиферация пролимфоцитов в костном мозге (по данным миелограммы);
– быстрое прогрессирование заболевания и низкая эффективность цитостатической терапии.
Костномозговая форма ХЛЛ
Эта форма лимфолейкоза впервые была описана в 1937 г. Storti под названием limfadenia ossium. Для этой формы характерны быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров.
Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающие бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Прогноз такой формы ХЛЛ – неблагоприятный.
При подготовке данной статьи использованы материалы:
1. В.В. Войцеховский, Т.В. Заболотских, С.С. Целуйко, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко “Хронический лимфолейкоз”, ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздрава России, Благовещенск, 2015.