Комбинация VenO (венетоклакс + обинутузумаб) показана для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ в первой линии терапии. Режим VenO является терапией с фиксированной длительностью («стоп-терапия») и обеспечивает длительные ремиссии благодаря глубокой эрадикации МОБ.
Комбинация VenO состоит из препаратов: венетоклакс (Венклекста, ингибитор Bcl-2) и обинутузумаб (Газива, антитело анти-CD20).
Эффективность VenO подтверждена в исследованиях CLL14 (NCT02242942 ↱). Средний возраст пациентов в исследовании — 72 года (диапазон от 41 до 89).
Режим VenO рекомендуется в первой линии терапии ХЛЛ/ЛМЛ для молодых и пожилых пациентов, прежде всего с немутированным вариантом IGHV, но также и с другими неблагоприятными цитогенетическими характеристиками, включая делецию 17p13 и мутации гена TP53, при необходимости.
При мутированном варианте IGHV терапия VenO также может быть проведена, как более безопасная альтернатива ИХТ, однако в действующих российских КР 2024 она не является приоритетной.
При наличии аберраций 17р/ТР53 режим VenO не является оптимальным, частота достижения МОБ-негативности в костном мозге ниже, длительность ремиссий короче, рецидивы наступают чаще.
В практических рекомендациях ESMO (Update 2024/2025) режим VenO — один из вариантов терапии 1-й линии, включая TP53-аберрантные случаи (наряду с ингибиторами BTK).
Эффективность режима VenO
Подгруппы CLL14 (через 5 лет):
• Мутированный IGHV: ВБП ~80%, ОВ 86.6%
• Немутированный IGHV: ВБП 55.8%, ОВ 80.5%
• Аберрации 17p/TP53: ВБП 40.6%, ОВ 60%
Особенности режима VenO
• Делеция 17p13, немутированный IGHV и ЛУ ≥5 см — независимо снижают ВБП.
• Высокий β2-микроглобулин, возраст ≥75 лет и комплексный кариотип — независимо снижают ОВ.
• Пациенты с немутированным IGHV имеют после VenO более короткую ВБП, чем пациенты с мутированным IGHV.
• У пациентов с делецией 17р13 и/или мутацией TP53 и/или немутированным IGHV время до начала следующей терапии короче, чем у пациентов без этих факторов высокого риска.
• Совместное возникновение делеции хромосомы 17р13 и мутации гена TP53, при немутированном варианте IGHV, связано с самой короткой ВБП пациентов.
Ограничения и побочные эффекты
• Риск синдрома лизиса опухоли (СЛО) в начале приёма венетоклакса требует строгого профилактирования, 5-недельной эскалации дозы «ramp-up», учёта взаимодействий препаратов и обычно госпитализации в первые дни повышения дозы. Высокий опухолевый объём и сниженная функция почек повышают риски развития СЛО. При клиренсе креатинина < 80 мл/мин и/или лимфоузлах ≥5 см требуется более интенсивная профилактика и мониторинг.
• Гематологическая токсичность и инфекции (нейтропения, фебрильная нейтропения, пневмонии) встречаются чаще всего в период комбинированной терапии. Около 53% пациентов имели нейтропению 3-4 степени в исследовании CLL14. Для коррекции этих НЯ применяют модификации доз препаратов и введение Г-КСФ, при необходимости. Также достаточно часто встречается анемия и тромбоцитопения.
• Инфузионные реакции: для их предупреждения используют премедикацию (стероиды, антигистамины, антипиретики), а также дробление первой дозы обинутузумаба (100 мг день 1 + 900 мг день 2), замедление или остановка введения препарата при выраженной ИР.
• Предупреждение реактивации гепатита В: показан обязательный скрининг на HBV (и вакцинация) до начала терапии обинутузумабом (или ритуксимабом). Мониторинг и противовирусная профилактика у носителей вируса HBV проводится согласно КР.
• В начале лечения, после введения первых доз обинутузумаба (Газивы), у многих пациентов наблюдается повышение температуры тела до 38-390С, что связано с реакцией организма на препарат и обычно не является признаком инфекции.
• После введения первых доз обинутузумаба в биохимическом анализе крови отмечается временное повышение печёночных ферментов АЛТ, АСТ и ЩФ. Это обычно не признак патологии, специальных мер не требуется.
Схема проведения VenO
• Обинутузумаб:
— 100 мг день 1 цикла 1;
— 900 мг день 2 цикла 1*;
— 1000 мг день 8 цикла 1;
— 1000 мг день 15 цикла 1;
— 1000 мг день 1 цикла 2;
— 1000 мг день 1 циклов 3–6.
• Венетоклакс:
— 20 мг/сут дни 22–28 цикла 1;
— 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2;
— 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2;
— 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2;
— 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2,
— далее 400 мг/сут в течение 12 циклов по 28 дней каждый.
* Примечание: при нормальной переносимости обинутузумаба (Газивы), если в процессе инфузии первых 100 мг не наблюдается инфузионных реакций (ИР), оставшиеся 900 мг можно ввести в этот же день.
Особенности применения VenO
Профилактика ИР перед введением Обинутузумаба:
Определение скорости инфузии Обинутузумаба:
Постепенное наращивание дозы Венетоклакса:
Коррекция дозы Венетоклакса:
Полезные ссылки и информация:
• Протокол «VenO» (NSSG, Oxford) — скачать
• Описание КИ CLL14 (NCT02242942) — читать
• Результаты 6-летнего наблюдения CLL14 — читать
Источники:
- Рекомендации по ведению пациентов с ХЛЛ при назначении препарата Венклекста (венетоклакс). RU-VEN-190075, «ЭббВи», февраль 2020 г.
- Режим дозирования и особенности применения обинутузумаба в терапии ХЛЛ. M-RU-00010092, «Рош-Москва», январь 2023 г.
- Клинические рекомендации по лечению ХЛЛ/ЛМЛ // «Российское общество онкогематологов», И.В. Поддубная; «Национальное гематологическое общество», Е.Н. Паровичникова; «Ассоциация онкологов России», О.В. Левковский. Минздрав РФ, 2024 г.
- Al-Sawaf O, Robrecht S, Zhang C, Olivieri S, Chang YM, Fink AM, Tausch E, Schneider C, Ritgen M, Kreuzer KA, Sivchev L, Niemann CU, Schwarer A, Loscertales J, Weinkove R, Strumberg D, Kilfoyle A, Manzoor BS, Jawaid D, Emechebe N, Devine J, Boyer M, Runkel ED, Eichhorst B, Stilgenbauer S, Jiang Y, Hallek M, Fischer K. Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 6-year results of the randomized phase 3 CLL14 study. Blood. 2024 Oct 31;144(18):1924-1935. doi: 10.1182/blood.2024024631
- Al-Sawaf, O., Zhang, C., Jin, H.Y. et al. Transcriptomic profiles and 5-year results from the randomized CLL14 study of venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Nat Commun 14, 2147 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-37648-w