Истинная полицитемия (эритремия) — клональное Ph-негативное миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, увеличением количества эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в крови. Почти все больные являются носителями мутации V617F в гене JAK2 или другой функционально сходной мутации. Код заболевания по МКБ-10: D45
Клиническая картина эритремии
ИП характеризуется длительным и относительно доброкачественным течением. Первичная заболеваемость ИП по данным зарубежных регистров составляет 0,4 … 2,8 случаев на 100 тыс. населения. В анамнезе у многих больных задолго до установления диагноза имеются указания на кровотечения после экстракции зуба, кожный зуд, связанный с водными процедурами, «хорошие» показатели красной крови (несколько завышенные).
Плеторический синдром
Плеторический синдром характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшным оттенком (положительный симптом Купермана). Сосудистые осложнения, тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия).
Миелопролиферативный синдром
Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии, а также нефролитиаза, который может вызвать обструкцию мочеточников, осложняется развитием острого пиелонефрита и почечной недостаточности. Спленомегалия может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки.
Одновременная склонность как к тромбозам, так и к кровотечениям является уникальной особенностью истинной полицитемии.
Тромботические осложнения, в частности инфаркт миокарда, ишемический инсульт и тромбоэмболия лёгочной артерии — самые частые причины летальных исходов у пациентов с эритремией. Развитию тромбозов способствует ряд факторов: возраст старше 60 лет, тромбоз сосудов в анамнезе, артериальная гипертензия, атеросклероз любой локализации, эксфузии крови или тромбоцитаферез, проводимые без назначения антикоагулянтной или дезагрегантной терапии.
Патогенез микроциркуляторной кровоточивости, обусловливающей геморрагический синдром, зависит преимущественно от снижения агрегации дефектных тромбоцитов неопластического происхождения. До 10% пациентов с ИП могут иметь кровотечения ЖКТ.
Диагностика истинной полицитемии
Все пациенты с изменениями в клиническом анализе крови (гемоглобин >185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин, эритроцитоз, гематокрит > 45%), которые сохраняются более 2 мес., должны быть обследованы для исключения МПЗ.
Большие диагностические критерии ИП:
1) гемоглобин > 165 г/л у мужчин, > 160 г/л у женщин или гематокрит > 49% у мужчин, > 48% у женщин;
2) при биопсии костного мозга — трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза;
3) мутация V617F гена JAK2 (в экзоне 14) или мутация гена JAK2 в экзоне 12.
Малый диагностический критерий ИП:
1) уровень ЭПО сыворотки ниже референсных значений.
Для постановки диагноза истинной полицитемии необходимо наличие всех 3 больших или 1–2 больших и 1 малого критериев.
Выявление мутации JAK2V617F с высокой степенью вероятности (чувствительность 97% и специфичность практически 100%) позволяет установить диагноз ИП у пациентов с соответствующей клинической картиной, т.к. эта мутация присутствует у 95–98% пациентов с ИП. Определение ЭПО сыворотки является важным диагностическим критерием при подозрении на ИП: в 85% наблюдений уровень ЭПО ниже нормы.
Качественное выявление мутации JAK2V617F (качественная ПЦР) у больных ИП значительно упрощает процесс диагностики, а сама мутация является также маркером для контроля молекулярного ответа на лечение при количественном определении аллельной массы JAK2V617F (количественная ПЦР). При этом более высокая аллельная масса прямо коррелирует с увеличенным миелопоэзом в КМ, лейкоцитозом периферической крови и спленомегалией, довольно часто (40%) — с тромбозом вен брюшной полости, и обратно — с количеством тромбоцитов. Четкой корреляции с уровнем гемоглобина не наблюдается.
Настороженность в отношении ИП должна быть по отношению к пациентам с состоявшимися абдоминальными тромбозами, особенно при наличии кожного зуда, эритромелалгии, спленомегалии, лейкоцитоза, тромбоцитоза и микроцитоза в крови.
Внекостномозговое кроветворение может наблюдаться в селезенке, печени и других органах, которые могут служить местом образования клеток крови. При истинной полицитемии, в отличие от вторичного эритроцитоза, увеличение эритроцитарной массы часто первоначально маскируется увеличением объема плазмы, из-за этого показатели гематокрита остаются в пределах нормы. Это особенно относится к женщинам, у которых наиболее часто может присутствовать тромбоз печеночной вены и нормальный показатель гематокрита.
При истинной полицитемии абсорбция железа увеличивается вследствие подавления продукции гепсидина. При наличии дефицита железа любого типа эритроциты становятся меньше (микроцитоз), поскольку концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHC) сохраняется за счет объема эритроцитов (средний объем эритроцитов — MCV). Хотя у пациентов с дефицитом железа, вызванным другими причинами, развивается анемия, у пациентов с истинной полицитемией увеличивается выработка эритроцитов, и, таким образом, даже при первоначальном дефиците железа у пациентов с истинной полицитемией может быть нормальный уровень гематокрита, но повышенное количество эритроцитов и микроцитарный индекс эритроцитов; такое сочетание изменений анализа крови является отличительным признаком истинной полицитемии.
К неспецифическим отклонениям лабораторных показателей, которые могут отмечаться при истинной полицитемии, относится повышение концентрации витамина B12, что также характерно для многих миелопролиферативных заболеваний.
Терапия истинной полицитемии
Цели терапии ИП:
— предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;
— контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижения массы тела, потливости, лихорадки, зуда);
— минимизирование риска развития острого лейкоза и миелофиброза;
— предупреждение осложнений в случае хирургических операций.
Для оценки вероятности тромботических осложнений больные стратифицируются на группы риска в зависимости от возраста старше 60 лет, наличия тромбозов в анамнезе, сердечно-сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, диабет, избыточная масса тела, гиподинамия):
— низкий риск — 0 факторов риска;
— промежуточный риск — 1 фактор риска (сердечно-сосудистые факторы риска);
— высокий риск — 1–2 фактора риска (возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска).
Методы терапии истинной полицитемии
1. Для профилактики тромботических осложнений применяют антиагреганты (ацетилсалициловая кислота 40–325 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут).
2. Физическое удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов осуществляют с помощью гемоэксфузии (кровопускания) или эритроцитафереза (ручного или аппаратного).
3. При гиперурикемии (в т.ч. при отсутствии клинической симптоматики) применяется аллопуринол в дозе 100–300 мг/сут.
4. Циторедуктивная терапия:
— гидроксимочевина ↱ 10–30 мг/кг/сут, меркаптопурин 1–2 мг/кг/сут, цитарабин 10–20 мг/м2/сут в течение 10–14 дней каждый месяц;
— ИФН-α 1,5–5 млн МЕ 3 раза в неделю;
— анагрелид вызывает дозозависимое и обратимое снижение числа тромбоцитов, не влияя существенно на уровень гемоглобина и число лейкоцитов; может применяться в комбинации с эксфузиями
крови и гидроксимочевиной; рекомендуемая начальная доза анагрелида 0,5 мг 2 раза в сутки;
— ингибитор Янус-киназы руксолитиниб ↱ показан при ИП при недостаточном ответе или непереносимости гидроксимочевины; максимально переносимая доза 25 мг 2 раза в сутки.
Выбор циторедуктивной терапии с учетом возраста пациента:
| Возраст пациента | Первая линия | Вторая линия | Третья линия |
| < 50 лет | Интерферон или гидроксикарбамид | Гидроксикарбамид | Руксолитиниб |
| 50 — 70лет | Гидроксикарбамид | Руксолитиниб или интерферон | Интерферон или руксолитиниб |
| ≥ 70 лет | Гидроксикарбамид, бусульфан | Бусульфан, гидроксикарбамид | Руксолитиниб |
Частота динамического обследования больных ИП:
| Исследование | Периодичность мониторинга |
| Общий (клинический) анализ крови с определением гематокрита, с подсчетом лейкоцитарной формулы | На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес или чаще в соответствии с концентрацией тромбоцитов |
| Биохимические показатели: билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота |
На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес при циторедуктивной терапии |
| Коагулограмма: АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген |
На момент установления диагноза, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами 1 раз в 1—3 мес |
| УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока | На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год |
| Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием; Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза |
При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии) |
Прогноз эритремии
Большое исследование 1545 пациентов с истинной полицитемией ↱ показало, что медиана выживаемости составляла около 14 лет, и это было хуже, чем у соответствующей по возрасту и полу контрольной группы.
Прогноз у пациентов с ИП зависит от характера и тяжести тромбогеморрагических осложнений, времени до трансформации в пост-ИП миелофиброз или прогрессирования в ОМЛ. Согласно данным ВОЗ 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75 %. Риск трансформации в ОМЛ равен 5 %, риск развития миелофиброза — менее 10 %.
Причиной смерти больных ИП являются тромбозы, геморрагические и инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов, частота которых значимо увеличивается при развитии пост-ИП миелофиброза или трансформации в ОМЛ. Нарушение качества жизни обусловлено симптомами интоксикации, вазомоторными расстройствами (головная боль, головокружение, парестезии, эритромелалгия, атипичная боль в груди).
При подготовке статьи использованы материалы:
1. Стуклов Н.И. «Учебник по гематологии» / Н.И. Стуклов, Г.И. Козинец, Н.Г. Тюрина. — М.: Практическая медицина, 2018. — 336 с.
2. Меликян А.Л., Ковригина А.М. «Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний». ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, 2018 г.