Эссенциальная тромбоцитемия — клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным количеством крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (более 450 × 109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений. Код заболевания по МКБ-10: D47.3
Клинические проявления ЭТ
У больных ЭТ могут наблюдаться симптомы общего состояния — утомляемость, снижение концентрации внимания. Микроциркуляторные осложнения проявляются болезненными покраснениями в области пальцев рук и ног, отеком и жжением (эритромелалгия). Нарушения микроциркуляции головного мозга (транзиторные ишемические атаки) представляют собой периодические проходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки, головные боли, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрени.
Тромбоэмболия — наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ, выражающееся в тромбозах венозной и артериальной систем, в частности, крупных сосудов брюшной полости (воротной вены и ее ветвей, селезеночной и брыжеечных вен), вен нижних конечностей, коронарных артерий, артерий головного мозга.
Геморрагические осложнения — кровотечения. Во время беременности отмечается повышенный уровень спонтанных невынашиваний беременности, плацентарных инфарктов с последующим нарушением роста и гибелью плода.
План обследования при диагностике ЭТ
Обязательные исследования:
• сбор анамнеза (стойкий тромбоцитоз в анализах крови в течение нескольких лет, перенесенные тромбозы, особенно необычных локализаций и особенно у лиц молодого возраста) и жалоб (жалобы на жжение, парестезии и боли в пальцах кистей и стоп, нарушение зрения, перемежающуюся хромоту, приапизм, кровотечения при минимальных травмах, экстракции зубов), оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний;
• физикальный осмотр — оценка окраски кожи лица, ладоней, стоп, видимых слизистых оболочек, осмотр кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпация печени и селезенки, оценка состояния легких, сердца, пищеварительного тракта, почек;
• клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом клеток крови с помощью автоматического анализатора и с визуальным исследованием мазка для морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы тромбоцитов, эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нормобластов), СОЭ;
• молекулярно-генетическое исследование периферической крови (качественная ПЦР на наличие мутации V617F гена JAK2, а при ее отсутствии определение мутаций генов CALR, MPL);
• УЗИ брюшной полости с определением размера печени и селезенки;
• трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон.
Расширенная диагностика при подтвержденной ЭТ:
• определение концентрации сывороточного железа, ферритина, трансферрина, фолиевой кислоты, витамина В12, ЭПО;
• ПЦР-исследование (качественное) на ген BCR::ABL1 (транскрипты р210, р190);
• стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) костного мозга;
• стернальная пункция с подсчетом миелограммы, определение соотношения миелоидного и эритроидного ростков, количественной и качественной характеристики мегакариоцитов;
• коагулограмма: АЧТВ, тромбиновое время (ТВ), МНО, фибриноген — при риске тромботических или геморрагических осложнений;
• молекулярно-генетический скрининг маркеров наследственной тромбофилии, гомоцистеина при наличии предшествующих тромбозов и тромбоэмболий для определения показаний и объема антикоагулянтной терапии;
• консультация сосудистого хирурга;
• допплерография церебральных артерий (сонных и позвоночных артерий с целью обнаружения бляшек и измерения толщины комплекса интима-медиа);
• оценка кардиопульмонального статуса (ЭКГ, ЭхоКГ) в случае терапии анагрелидом;
• фиброэзофагогастроскопия с оценкой вен пищевода, колоноскопия (для исключения наличия варикозного расширения вен, как проявления портальной гипертензии);
• серологические тесты для диагностики ревматических заболеваний (у молодых больных в случае терапии препаратами ИНФα).
Диагностика эссенциальной тромбоцитемии
Большие критерии:
1) постоянно повышенное число тромбоцитов (> 450 х 109/л);
2) пролиферация мегакариоцитарного ростка с увеличением количества крупных и гигантских мегакариоцитов с гиперлобулярными ядрами; отсутствие значительного расширения или омоложения нейтрофильного гранулопоэза; очень редко – незначительное увеличение степени ретикулинового фиброза;
3) несоответствие критериям ВОЗ для BCR::ABL1-позитивного хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, первичного миелофиброза или иных миелоидных неоплазий;
4) мутации JAK2 V617F, MPL, CALR.
Малый критерий:
1) при отсутствии мутации JAK2, CALR или MPL, наличие клонального маркера или отсутствие доказательств для реактивного тромбоцитоза.
Для установления диагноза ЭТ необходимо наличие всех 4-х больших или первых 3-х больших и 1-го малого критериев. Исследование костномозгового кроветворения обязательно для установления диагноза ЭТ и проведения дифференциальной диагностики с другими МПЗ, протекающими с тромбоцитозом.
Генетические особенности ЭТ
Мутации в гене JAK2 возникают на уровне гемопоэтических стволовых клеток (клетки-предшественники). Мутация в 14 экзоне гена JAK2 (JAK2 V617F) выявляется у 60% с ЭТ.
Мутации в 9 экзоне гена CALR наблюдаются примерно у 20–35% всех пациентов с ЭТ, что составляет 60–80% случаев JAK2/MPL-негативных ЭТ. Наиболее частыми вариантами мутаций в гене CALR являются делеции 52 пар оснований (тип 1) и вставки 5 пар оснований (тип 2). Отмечено, что мутации в гене CALR 2-го типа преимущественно связаны с ЭТ.
ЭТ с мутациями в гене CALR характеризуется более молодым возрастом, преобладанием мужчин, высоким количеством тромбоцитов, низкой концентрацией гемоглобина, меньшим числом лейкоцитов и меньшим риском развития тромботических осложнений, чем ЭТ с мутацией в гене JAK2. В то же время наличие мутаций в гене MPL может быть связано с высоким риском трансформации в пост-ЭТ миелофиброз. У больных ЭТ с мутациями в гене CALR по сравнению с мутациями в гене MPL отмечается низкий риск тромботических осложнений, при аналогичных уровнях гемоглобина, количестве лейкоцитов и тромбоцитов. Мутации в гене CALR не влияют на риск тромботических осложнений, показатели ОВ, прогрессирование заболевания с развитием пост-ЭТ МФ или бластного криза (БК).
Широкое использование NGS (секвенирование нового поколения) позволило выявить неблагоприятные мутации в ряде генов у пациентов с ЭТ, связанные с повышенным риском прогрессирования заболевания с развитием БК. У пациентов с ЭТ мутации в генах SH2B3, IDH2, U2AF1, SF3B1, EZH2, TP53 были идентифицированы как значимые прогностически неблагоприятные факторы в отношении ОВ, выживаемости без МФ и БК.
Развитие пост-ЭТ МФ чаще наблюдалось у пациентов с мутациями в генах SF3B1 и IDH1/2, хотя постоянно высокое или стабильное увеличение аллельной нагрузки JAK2 V617F на фоне циторедуктивной терапии было самым значимым предвестником прогрессирования с развитием вторичного МФ.
Лечение эссенциальной тромбоцитемии
Цели терапии:
— предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;
— минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в МФ или бластную трансформацию;
— предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций;
— контроль симптомов интоксикации;
— достичь целевого уровня тромбоцитов (< 400 x 109/л).
Целевой уровень тромбоцитов, у пациентов получающих терапию, должен соответствовать нижней границе нормы — 400 х 109/л
Методы терапевтического воздействия при ЭТ
• Профилактика тромботических осложнений:
— ацетилсалициловая кислота, клопидогрел.
• Циторедуктивная терапия:
— цитостатики: гидроксикарбамид, бусульфан;
— интерферон ИНФα-2b и пэг-ИНФα-2b;
— анагрелид.
• Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).
Рекомендуется профилактика сердечно-сосудистых заболеваний для всех пациентов с ЭТ с целью устранения факторов риска тромбозов.
Отказ от курения, нормализация уровня артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гипергликемии, нормализация веса, адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний снижает риск тромботических осложнений.
Рекомендуется прием ацетилсалициловой кислоты по 75-150 мг 1-2 раза в день пациентам с ЭТ с сердечно-сосудистыми факторами риска, лейкоцитозом для снижения риска тромботических осложнений.
Рекомендуется клопидогрел (75 мг/сут) для всех пациентов с ЭТ при непереносимости или противопоказаниях для ацетилсалициловой кислоты с целью профилактики тромботических осложнений.
Рекомендуется пациентам с ЭТ проведение плановых хирургических вмешательств и лечения у врача-стоматолога после нормализации числа тромбоцитов с целью снижения риска тромбогеморрагических осложнений. Отмена проводимой терапии #ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом должна проходить заблаговременно (за 5-7 дней до вмешательства) перед оперативными вмешательствами и продолжена после.
Рекомендуется наблюдение, при необходимости профилактическое назначение ацетилсалициловой кислоты 100 мг 1 раз в день, перорально, для пациентов с ЭТ группы низкого риска тромботических осложнений.
Пациентам показано наблюдение, циторедуктивная терапия инициируется в следующих случаях:
· тромбоцитоз (тромбоциты >1000×109 /л);
· перед плановыми хирургическими вмешательствами;
· прогрессирование заболевания (увеличение количества тромбоцитов >300×109 /л за 3 месяца, появление спленомегалии, симптомов общего характера);
· осложнения (тромбоз или кровотечение).
Рекомендуется проведение специфической терапии для пациентов с ЭТ группы промежуточного риска.
Одним из факторов, лимитирующих назначение лечебной дозы препаратов, является развитие нежелательных явлений (в первую очередь, со стороны системы крови). Комбинированная терапия (гидроксикарбамид + анагрелид, гидроксикарбамид + интерферон альфа-2b) может быть альтернативой при появлении гематологической токсичности. Назначение комбинаций препаратов позволит снизить дозировки и тем самым купировать или предотвратить нежелательные явления.
Критерии эффективности и переносимости лечения ЭТ
Рекомендуется проводить оценку молекулярного ответа у пациентов с ЭТ, получающих терапию при наличии возможности молекулярного мониторинга. Комментарии: тактика ведения пациентов в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. У части пациентов может быть достигнут и молекулярный ответ. Однако прогностическая значимость молекулярных ответов неизвестна.
Рекомендуется получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия) и патолого-анатомическое исследование биопсийного материала костного мозга с применением ИГХ методов исследование пациентам с ЭТ в случае решения вопроса о необходимости смены проводимой терапии, при оценке трансформации в пост-ЭТ МФ. Комментарии: в рутинной клинической практике трепанобиопсию следует выполнять при появлении признаков прогрессирования заболевания.
Рекомендуется проведение оценки резистентности/непереносимости гидроксикарбамида у пациентов с ЭТ в соответствии с критериями ELN с целью своевременной смены терапии.
Критерии резистентности к гидроксикарбамиду (непереносимости):
· тромбоциты >600х109/л, после 3 мес терапии гидроксикарбамидом 2000 мг/день (2500 мг/день у пациентов более 80 кг);
· тромбоциты >400х109/л, лейкоциты <2,5х109/л, при любой дозе гидроксикарбамида;
· тромбоциты >400х109/л, гемоглобин <100 г/л, при любой дозе гидроксикарбамида;
· язвы на голенях или другие токсические проявления, обусловленные гидроксикарбамидом при любой дозе препарата;
· лихорадка, вызванная приемом гидроксикарбамида.
Циторедуктивная терапия
Гидроксимочевина 10–30 мг/кг/сут, ИФН-α 1,5–5 млн МЕ 3 раза в неделю, анагрелид 2–10 мг/сут.
Гидроксимочевина рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском тромбозов в возрасте старше 60 лет и у больных ЭТ с высоким риском тромбозов в возрасте старше 40 лет.
ИФН-α рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском тромбозов в возрасте менее 60 лет и у больных ЭТ с высоким риском тромбозов в возрасте менее 40 лет. ИФН-α считается предпочтительным препаратом первой линии у молодых пациентов.
Анагрелид — селективный ингибитор мегакариоцитов, при оптимальной дозе количество тромбоцитов начинает уменьшаться через 7–14 дней. Следует использовать минимальную эффективную дозу, которая будет достаточной для поддержания количества тромбоцитов на уровне менее 600 000/мкл, а в идеале — до нормального уровня. У большинства пациентов адекватный ответ достигается при применении анагрелида в дозе 1,5–5 мг/сут.
Оценка рисков IPSET-thrombosis
Для оценки риска развития артериальных тромбозов при ЭТ была разработана международная прогностическая шкала ВОЗ-2012 (IPSET-thrombosis):
| Критерий | Оценка |
| Возраст > 60 лет | 1 балл |
| Тромбозы в анамнезе | 2 балла |
| Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение) |
1 балл |
| Наличие мутации JAK2 V617F | 2 балла |
| Риск тромбозов: • Низкий риск — 0 … 1 балл. • Промежуточный риск — 2 балла. • Высокий риск — 3 и более баллов. |
Частота динамического обследования больных ЭТ:
| Исследование | Периодичность мониторинга |
| Общий (клинический) анализ крови развернутый | На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес или чаще в соответствии с концентрацией тромбоцитов |
| Биохимические показатели: билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота |
На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес при циторедуктивной терапии |
| Коагулограмма: АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген |
На момент установления диагноза, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами 1 раз в 1—3 мес |
| УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока | На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год |
| Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием; Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза |
При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии) |
Трансформация ЭТ в миелофиброз
Клинически трансформация ЭТ в МФ проявляется снижением числа клеточных элементов крови (часто наблюдается анемия), появлением левого сдвига гранулоцитарного ростка и эритрокариоцитов в гемограмме, увеличением селезенки, что обусловлено появлением экстрамедуллярного миелопоэза. Морфологически имеется сходство между пост-ИП МФ и ПМФ.
Прогноз при эссенциальной тромбоцитемии
Общая выживаемость при ЭТ умеренно снижена по сравнению с общей популяцией; медиана выживаемости составляет около 130 мес. Основной причиной, приводящей к снижению продолжительности жизни, является склонность к тромбозам и тромбоэмболиям. При длительном течении заболевания может наступить исход во вторичный посттромбоцитемический миелофиброз у 3–10 % больных в течение первых 10 лет заболевания и у 6–30 % пациентов при продолжительности заболевания более 10 лет.
Прогнозирование течения ЭТ основано на комплексной оценке клинических, лабораторных, молекулярных данных. Неблагоприятные мутации выявляются в 10% наблюдений при ЭТ. В исследованиях подтверждено независимое прогностически неблагоприятное влияние на показатели выживаемости мутаций в генах SF3B1/SRSF2, возраста >60 лет, мужского пола.
При подготовке статьи использованы материалы:
1. Стуклов Н.И. «Учебник по гематологии» / Н.И. Стуклов, Г.И. Козинец, Н.Г. Тюрина. — М.: Практическая медицина, 2018. — 336 с.
2. Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга «Национальное гематологическое общество». Клинические рекомендации «Ph-негативные миелопролиферативные новообразования» ↱. ID: 120_2, утверждены в 2025 г.