Перфичный миелофиброз (сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) — клональное опухолевое заболевание, характеризующееся пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в крови, лейкозным прогрессированием, невысокой выживаемостью. Код заболевания по МКБ-10: D47.4
Клиника миелофиброза
Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов может протекать бессимптомно на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживаются неожиданно при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии.
Клинические проявления ПМФ складываются из нескольких синдромов:
— синдром опухолевой интоксикации и анемии — прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, одышка, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура, боль в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотензия, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;
— синдром опухолевой пролиферации — гепатоспленомегалия (как следствие экстрамедуллярного гемопоэза), приводящая подчас к компрессии органов, портальная гипертензия; при длительном течении заболевания могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатических узлах, легких, плевре, брюшине, спинном и головном мозге, коже, мягких тканях конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;
— тромботические осложнения — тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения;
— синдром инфекционных осложнений — развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;
— геморрагический синдром — кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные либо синячковые кровоизлияния, причинами которых может быть тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора фон Виллебранда (vWF), коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии.
Классификация миелофиброза
В клиническом течении ПМФ выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу бластной трансформации или бластную фазу (БФ).
ХФ является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (> 90%) впервые выявленных пациентов. Наиболее характерными признаками являются изменения в клиническом анализе крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном рядах до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря массы тела, профузные ночные поты).
БФ является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ, диагностическим критерием при которой служит наличие в периферической крови или в костном мозге 20 % бластных клеток и более.
Диагностика миелофиброза
Большие критерии:
1) пролиферация и атипия мегакариоцитов, сочетающиеся с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом костного мозга; при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза — повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда и угнетением эритропоэза (префиброзная клеточная фаза ПМФ);
2) отсутствие критериев ИП, ХМЛ, МДС или других МПЗ;
3) наличие мутаций JAK2 V617F, MPL, CALR.
Малые критерии:
1) исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие злокачественные ЛПЗ, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии);
2) анемия или пальпируемая селезенка;
3) лейкоэритробластоз или повышение активности ЛДГ.
Для установления диагноза ПМФ необходимо наличие всех 3 больших или 1–2 больших и всех малых критериев.
Дифференциальная диагностика
Морфологический термин «миелофиброз» характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, МДС, хронических МПЗ, ХМЛ, ВКЛ. В отношении неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга.
План обследования больных при диагностике ПМФ
Обязательные исследования:
• сбор анамнеза и жалоб, оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний;
• физикальный осмотр (оценка окраски кожи, видимых слизистых оболочек, осмотр кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпация печени и селезенки, оценка состояния легких, сердца пищеварительного тракта, почек);
• клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом клеток крови с помощью автоматического анализатора; исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов; СОЭ;
• молекулярно-генетическое исследование периферической крови (качественная ПЦР на наличие мутации V617F гена JAK2, а при ее отсутствии — определение мутации генов CALR, MPL);
• УЗИ брюшной полости с определением размера печени, селезенки;
• трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон;
Расширенная диагностика при подтвержденной ПМФ:
• молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение аллельной нагрузки мутантного JAK2 V617F и «дикого» типов гена JAK2 методом ПЦР в режиме реального времени;
• определение концентрации сывороточного железа, ферритина, трансферрина, фолиевой кислоты, витамина В12, ЭПО;
• ПЦР-исследование (качественное) на ген BCR-ABL (транскрипты р210, р190);
• стандартное цитогенетическое исследование костного мозга;
• стернальная пункция с подсчетом миелограммы, определение соотношения миелоидного и эритроидного ростков, количественной и качественной характеристики мегакариоцитов;
• биохимический анализ крови (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза);
• коагулограмма (АЧТВ, ТВ, МНО, фибриноген) при риске тромботических или геморрагических осложнений;
• молекулярно-генетический скрининг маркеров наследственной тромбофилии, гомоцистеина;
• консультация сосудистого хирурга при наличии предшествующих тромбозов и тромбоэмболий;
• допплерография церебральных артерий (сонных и позвоночных артерий с целью обнаружения бляшек и измерения толщины КИМ).
• маркеры гепатита В (HBsAg), IgG-антитела к вирусу гепатита С, реакция Вассермана, ВИЧ типов 1 и 2;
• УЗИ (допплерография) органов брюшной полости, сосудов портальной системы;
• МРТ брюшной полости с определением объема селезенки; при остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при тромбозе в системе портальных вен;
• фиброэзофагогастроскопия с оценкой вен пищевода; колоноскопия (для исключения наличия варикозного расширения вен, как проявления портальной гипертензии);
• общий анализ мочи (обратить внимание на наличие уратов, лейкоцитурию, бактериурию).
Лечение первичного миелофиброза
Цели терапии больных ПМФ:
— контроль над болезнью (предупреждение прогрессирования);
— облегчение симптоматики — улучшение качества жизни (лечение цитопений, уменьшение спленомегалии, облегчение симптомов интоксикации).
После подтверждения диагноза и выявления прогностической группы ПМФ должна быть определена тактика специальной терапии. Основные факторы, влияющие на выбор варианта лечения, следующие:
— группа риска;
— наличие и степень выраженности симптомов заболевания;
— возраст больного;
— сопутствующие заболевания;
— наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения аллоТГСК.
Низкий и промежуточный риск
Как правило, к этой группе относятся больные с нормальным или незначительно сниженным уровнем гемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластемии, с умеренным фиброзом костного мозга. Больные ПМФ этой группы имеют вероятность длительной выживаемости (7–15 лет) и низкий риск трансформации заболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправдано только динамическое наблюдение. При выборе тактики лечения у больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение 1–2 лет от дебюта заболевания следует обсудить возможность проведения аллоТГСК.
Терапию ПМФ следует начинать при появлении симптомов.
Проводится терапия ПМФ симптоматическими средствами: коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами, андрогенами; купирование симптомов опухолевой интоксикации глюкокортикоидами. Быстро прогрессирующая симптоматическая спленомегалия, наличие симптомов интоксикации, неэффективность проводимой симптоматической терапии служат показаниями к проведению циторедуктивной терапии.
У больных с промежуточным риском ингибиторы JAK2 рекомендованы в качестве второй и последующей линий терапии, т.е. при резистентности или неэффективности стандартной циторедуктивной терапии (гидроксимочевина, интерфероны) в течение 3–6 мес.
Промежуточный и высокий риск
Как правило, это больные с клинически значимой анемией, высоким лейкоцитозом со сдвигом до бластных клеток, иногда — с тромбоцитопенией, выраженным фиброзом костного мозга, высоким риском бластной трансформации. У больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение 1–2 лет от дебюта заболевания следует обсудить возможность проведения аллоТГСК.
При невозможности проведения аллоТГСК назначается циторедуктивная и симптоматическая терапия для поддержания качества жизни, для профилактики и купирования осложнений, рекомендуются ингибиторы JAK2 (руксолитиниб). Назначение ингибиторов JAK2 показано в первой линии терапии при наличии симптоматической спленомегалии и/или конституциональных симптомов в сочетании со значительной спленомегалией. В бластной фазе лечение может проводиться по программам лечения острых лейкозов с учетом возраста больных и сопутствующих заболеваний.
Методы терапии ПМФ
АллоТГСК — единственная излечивающая стратегия больных ПМФ, является наиболее оправданным методом лечения у больных, отнесенных в группы промежуточного и высокого риска и с низкой ожидаемой продолжительностью жизни. Основное ограничение возможности выполнения аллоТГСК — пожилой возраст большинства больных и множественные сопутствующие заболевания. Кандидатами для аллоТГСК являются пациенты с ПМФ промежуточного или высокого риска, без серьезных сопутствующих заболеваний, с соматическим статусом 0–2, при наличии HLA-идентичного родственного или неродственного донора.
Медикаментозная терапия миелофиброза, хотя и не приводит к излечению, но позволяет сдерживать прогрессирование заболевания и поддерживать качество жизни больных. Традиционными препаратами, применяемыми для лечения ПМФ, считаются следующие: гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, бусульфан, ИФН-α. Целью применения цитостатиков являются сдерживание пролиферации опухоли и контроль показателей крови для профилактики осложнений. Предпочтителен прием в подобранных с учетом индивидуальной переносимости дозах, позволяющих контролировать показатели крови.
Данные препараты применяются, как правило, в монорежимах и низких дозах:
— гидроксимочевина 10–30 мг/кг/сут;
— меркаптопурин 1–2 мг/кг/сут;
— цитарабин 10–20 мг/м2/сут в течение 10–14 дней каждый месяц;
— бусульфан 0,5–4 мг/сут до суммарной дозы 200 мг;
— ИФН-α — наибольшая эффективность отмечается при назначении в ХФ ПМФ. Сочетанное назначение цитостатиков с препаратами ИФН-α может повышать эффективность и позволять редуцировать дозы каждого препарата с улучшением переносимости.
Эритропоэзстимулирующие средства могут быть использованы для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях.
— Глюкокортикоиды (кортикостероидные гормоны) рекомендуются к применению при ПМФ как средство купирования симптомов опухолевой интоксикации и в рамках сочетанной терапии с другими лекарственными средствами, позволяют снизить секрецию цитокинов, уменьшить пролиферацию фибробластов и образование соединительной ткани. В настоящее время при ПМФ применяются в качестве комбинированной терапии с иммуномодуляторами и симптоматической терапии, в различных дозах и схемах приема.
— Андрогены (анаболические стероиды) угнетают катаболизм, уменьшают симптомы опухолевой интоксикации, стимулируют гемопоэз. Лучший ответ наблюдается у больных с умеренной спленомегалией и нормальным кариотипом. Оценка эффекта проводится после 6 месяцев терапии.
— Ингибиторы JAK2 — препараты таргетного действия, блокирующие активность JAK2-киназ. Для лечения ПМФ и вторичного миелофиброза при ИП или ЭТ рекомендован — руксолитиниб ↱.
Хирургическое лечение (спленэктомия, коррекция портальной гипертензии). Показаниями к проведению спленэктомии являются прогрессирующая спленомегалия с компрессионным синдромом, интоксикация, обусловленная огромной опухолевой массой, тяжелые гиперкатаболические симптомы, включая анемию, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопению, обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва.
Лучевая терапия проводится для контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке, в позвоночнике с развитием компрессии спинного мозга, плевре, брюшине, коже и других тканях и органах. Лучевая терапия на область печени и селезенки имеет кратковременный (3–6 мес.) эффект и в основном проводится больным, имеющим противопоказания к спленэктомии.
Прогноз при ПМФ
Продолжительность жизни больных ПМФ на 31 % меньше, чем в популяции у людей того же пола и возраста. Средняя продолжительность жизни составляет 5 лет, хотя более молодые больные могут жить дольше. При анализе выборки из 315 больных ПМФ медиана продолжительности жизни от момента установления диагноза составила 7,6 года.
К факторам, достоверно влияющим на выживаемость, относятся возраст, уровень гемоглобина, лейкоцитоз, число тромбоцитов, процент бластных клеток в крови и наличие симптомов опухолевой интоксикации. Также отрицательное влияние на прогноз оказывает выявление цитогенетических аномалий: +8, 7/7q, i(17q), inv(3), 5/5q, 12p или перестройки 11q23.
Помимо мутации JAK2V617F и других генов, у 30-40% больных ПМФ встречаются различные хромосомные аномалии, что часто указывает на плохой прогноз (наиболее часто находят делецию длинного плеча
хромосом 20 и 13, трисомию 8 и 9, удвоение частей 1q и трисомию 1q). Трисомия 1q, del(13q), del(20q) и трисомия 8 выявляется у 2/3 пациентов с хромосомными аберрациями. Реципрокная транслокация t(6;10)(q27;q11) при ПМФ сочетается с эозинофилией, трисомия хромосомы 13 считается возможным предиктором быстрого фатального исхода. В системе прогнозирования DIPSS Plus ↱ неблагоприятным кариотипом при ПМФ учитывается выявление (изолированно или в комбинации) трисомии 8, моносомии 7/7q-, изохромосомы [17q], инверсии [3], делеции 5/5q- , 12p- или перестройки 11q23.
При подготовке статьи использованы материалы:
1. Стуклов Н.И. «Учебник по гематологии» / Н.И. Стуклов, Г.И. Козинец, Н.Г. Тюрина. — М.: Практическая медицина, 2018. — 336 с.
2. Меликян А.Л., Ковригина А.М. «Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний». ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ, 2018 г.