Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – это клональное опухолевое миелопролиферативное новообразование, обусловленное злокачественным перерождением стволовых гемопоэтических клеток и характеризующееся усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке, гиперплазией миелоидной ткани, миелоидной метаплазией кроветворных органов, ассоциированное с хромосомной аномалией – транслокацией t(9;22)(q34;q11), в результате которой образуется химерный ген BCR::ABL1. Код заболевания по МКБ-10: C92.1
Этиология и патогенез ХМЛ
Этиология заболевания не установлена. Обсуждается роль различных факторов – ионизирующего излучения, инфекций, токсинов, однако четкой взаимосвязи между ними и ХМЛ не выявлено.
Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Возникновение транслокации t(9;22)(q34;q11) – так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph хромосомы) – и соответственно химерного гена BCR::ABL1 лежат в основе патогенеза заболевания. Продукт гена BCR::ABL1 представляет собой тирозинкиназу с аномально повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз.
В зависимости от локализации точки разрыва могут выявляться более 10 разных вариантов химерного транскрипта BCR::ABL1 с различной молекулярной массой. Наиболее распространенными являются химерные транскрипты образующиеся при слиянии 13-го или 14-го экзонов гена BCR со 2-м экзоном гена ABL1. В первом случае образуется химерный транскрипт e13a2 (b2a2), во втором e14a2 (b3a2). Суммарно на варианты e13a2 и e14a2 приходится более 98% случаев ХМЛ. Оба они приводят к образованию химерного белка с молекулярной массой 210 кДа, обозначаемого как p210. Остальные варианты транскриптов BCR::ABL1 у пациентов с ХМЛ носят название атипичные. Среди них чаще других выявляются варианты, образующиеся при слиянии 1-го экзона BCR со 2-м экзоном гена ABL1 (e1a2), ведущий к образованию белка с молекулярной массой 190 кДа (p190) или 19-го экзона BCR cо 2-м экзоном ABL1 (e19a2, p230).
Аномальная тирозинкиназная активность химерного белка BCR::ABL1 определяет не только повышенную частоту деления клеток, но и их преимущества для роста, независимого от сигналов, блокирование апоптоза как механизма клеточного самоуничтожения, в результате чего опухолевое кроветворение получает преимущество перед нормальным и постепенно вытесняет его. По мере нарастания объема опухолевой массы проявляется клиническая симптоматика, связанная с гиперплазией миелоидной ткани; в дальнейшем по мере развития генетической нестабильности появляются новые субклоны, развивается прогрессирование заболевания до фазы бластной трансформации – бластного криза (БК) ХМЛ.
Симптомы и признаки ХМЛ
Около 85% пациентов с ХМЛ находятся в хронической фазе (ХФ). Течение лейкоза на ранних стадиях часто бессимптомное, с постепенным нарастанием неспецифических симптомов (например, утомляемость, слабость, потеря аппетита, снижение массы тела, ночные приливы, ощущение полноты в животе, особенно в верхнем левом квадранте, подагрический артрит, симптомы лейкостаза, такие как шум в ушах, ступор, крапивница), которые и являются поводом к началу обследования.
Бледность, кровоточивость, лимфаденопатия в дебюте заболевания встречаются редко, однако в 60–70% случаев наблюдается умеренная или даже выраженная спленомегалия. При прогрессировании заболевания нарастает спленомегалия, возникают бледность и кровоточивость. Лихорадка, выраженная лимфаденопатия и макулопапулезная кожная сыпь свидетельствуют о неблагоприятном течении заболевания.
Диагностика ХМЛ
Диагноз ХМЛ в большинстве случаев установить или заподозрить нетрудно по характерным изменениям картины крови. Эти изменения выражаются в постепенно нарастающем лейкоцитозе, небольшом в начале заболевания (10 … 15 х 109/л) и достигающем по мере течения болезни без лечения огромных цифр — 200 … 800 х 109/л и даже более.
Одновременно с нарастанием числа лейкоцитов отмечаются характерные изменения лейкоцитарной формулы: увеличение содержания гранулоцитов до 85 … 95 %, наличие незрелых гранулоцитов — миелоцитов, метамиелоцитов, при значительном лейкоцитозе — нередко промиелоцитов, а иногда единичных бластных клеток. Очень характерно увеличение содержания базофилов до 5 … 10 %, нередко с одновременным повышением уровня эозинофилов до 5 … 8 % («эозинофильно-базофильная ассоциация», не встречающаяся при других заболеваниях) и снижением лимфоцитов до 10 … 5 %.
Иногда количество базофилов достигает значительных цифр — 15 … 20 % и более. Ранее в таких случаях заболевание обозначалось как базофильный вариант ХМЛ, который встречается у 5 … 8 % больных. Описан эозинофильный вариант, при котором в крови постоянно 20 … 40 % эозинофилов. В настоящее время эти варианты не выделяют, а увеличение числа базофилов или эозинофилов рассматривается как признак продвинутой стадии болезни.
У большинства больных увеличено количество тромбоцитов до 400 … 600 х 109/л, а иногда и более — до 800 … 1000 х 109/л, редко — еще выше. Содержание гемоглобина и эритроцитов может долго оставаться нормальным, снижаясь только при очень высоком лейкоцитозе. У некоторых больных в начале заболевания наблюдается даже небольшой эритроцитоз — 5,0…5,5 х 1012 /л.
Исследование костно-мозгового пунктата обнаруживает увеличение числа миелокариоцитов и процента незрелых гранулоцитов с увеличением миелоидно/эритроидного соотношения до 20-25/1 вместо нормального 3-4/1. Обычно увеличено количество базофилов и эозинофилов, особенно у больных с высоким содержанием этих клеток в крови. Как правило, отмечается большое количество фигур митоза. У некоторых больных, чаще при значительном гиперлейкоцитозе, в костно-мозговом пунктате обнаруживаются голубые гистиоциты и клетки, напоминающие клетки Гоше. Это макрофаги, захватывающие глюкоцереброзиды из распадающихся лейкоцитов.
Число мегакариоцитов обычно увеличено, как правило, они имеют признаки дисплазии. При морфологическом исследовании не обнаруживается каких-либо изменений в строении клеток гранулоцитарного ряда при ХМЛ по сравнению с нормальными, однако при электронной микроскопии выявляется асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы: на каждом этапе созревания гранулоцита ядро отстает в своем развитии от цитоплазмы. Из цитохимических особенностей очень характерно резкое снижение или полное исчезновение щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови и костного мозга.
При трепанобиопсии обнаруживаются выраженная гиперплазия миелоидного ростка, резкое уменьшение содержания жира, у 20 … 30 % больных уже в начале заболевания — та или иная степень миелофиброза. Морфологическое исследование селезенки обнаруживает инфильтрацию красной пульпы лейкемическими клетками. Из биохимических изменений характерным является увеличение содержания витамина В12 в сыворотке крови, которое превышает нормальное иногда в 10 … 15 раз и нередко остается повышенным при клинико-гематологической ремиссии.
Другое существенное изменение — увеличение содержания мочевой кислоты. Оно оказывается высоким практически у всех нелеченых больных при значительном лейкоцитозе и может повышаться еще больше при проведении цитостатической терапии. У некоторых больных постоянное повышение уровня мочевой кислоты приводит к образованию уратовых мочевых камней и подагрических артритов, отложению кристаллов мочевой кислоты в тканях ушных раковин с образованием видимых узелков. У подавляющего числа больных отмечается высокий уровень ЛДГ сыворотки.
Начало заболевания в большинстве случаев почти или совсем бессимптомно. Обычно при уже появившихся изменениях крови селезенка не увеличена. По мере развития болезни она прогрессивно увеличивается, иногда достигая огромных размеров. Лейкоцитоз и размеры селезенки не всегда коррелируют между собой. У некоторых больных селезенка занимает всю левую половину живота, спускаясь в малый таз, при лейкоцитозе 65 … 70 х 109/л, у других больных с лейкоцитозом, достигающим 400 … 500 х 109/л, селезенка выступает из-под края реберной дуги всего на 4-5 см. Большие размеры селезенки особенно характерны для ХМЛ с высокой базофилией. При выраженной спленомегалии обычно увеличена и печень, но всегда в значительно меньшей степени, чем селезенка. Увеличение лимфатических узлов для ХМЛ не характерно, оно встречается иногда в терминальной стадии болезни и обусловлено инфильтрацией лимфатического узла бластными клетками.
При наличии лейкоцитоза, нейтрофилеза и молодых форм гранулоцитов в крови, дисплазии всех ростков миелопоэза, но отсутствии моноцитоза заболевание, согласно классификации ВОЗ, обозначают как атипичный ХМЛ. В 25 … 40 % случаев это заболевание, как и другие формы миелодиспластических синдромов, заканчивается острым лейкозом. Характерных цитогенетических изменений не обнаруживается.
Рекомендуется всем пациентам при установлении диагноза ХМЛ проводить определение типа химерного транскрипта BCR::ABL методом ПЦР, а также определение экспрессии мРНК BCR-ABL p210 (количественное) для химерных транскриптов e13a2 или e14a2.
В случае отсутствия типичных для ХМЛ химерных транскриптов BCR::ABL1 p210 следует выполнить качественное определение атипичных типов транскриптов BCR::ABL1 p190 и p230, а в случаях их отсутствия и других более редких в лабораториях, владеющих данными методиками, либо провести исследование методом FISH на одну пару хромосом для выявления химерного гена BCR::ABL1.
В тех случаях, когда характерных цитогенетических изменений не удается обнаружить, речь идет о других заболеваниях, похожих на ХМЛ по клиническим проявлениям и картине крови. Чаще всего это хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), при котором всегда повышено количество моноцитов в крови и костном мозге.
Диагноз ХМЛ может быть окончательно установлен только при выявлении специфической генетической аномалии: транслокации t(9;22)(q34;q11) методом СЦИ и/или химерного гена BCR::ABL1 методами ПЦР или FISH.
Фазы и группы риска ХМЛ
В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания. Заболевание может быть диагностировано на любом этапе.
— Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94 %) впервые выявленных пациентов. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК.
— Фаза акселерации (ФА) определяется у 3–5 % первичных пациентов с ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ. ФА может также развиться при прогрессировании заболевания.
— Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с БК является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % пациентов с ХМЛ. Медиана продолжительности жизни при БК ХМЛ составляет 6–12 месяцев.
Оценка фазы выполняется в дебюте заболевания, при прогрессировании заболевания и при изменении терапии. Дифференциально-диагностические критерии фаз ХМЛ приведены в таблице ниже.
| Фаза ХМЛ | Классификация ELN |
| Хроническая | Отсутствие признаков ФА или БК |
| Акселерации** |
|
| Бластный криз** |
|
* часто встречающиеся аномалии («major route») – трисомия по хромосомам 8, 19; удвоение Ph‑хромосомы +der(22)t(9;22)(q34;q11); изохромосома 17 iso(17) (i(17)(q10). Прогностически неблагоприятными являются также –7/del7q и перестройки 3 хромосомы (q26.2), а также отсутствие Y-хромосомы –Y, комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более.
**ФА или БК устанавливают при наличии хотя бы одного критерия.
Лечение ХМЛ
Для лечения ХМЛ используют ингибиторы тирозинкиназы (ИТК). В настоящее время в РФ зарегистрировано 4 лекарственных препарата из группы ИТК для лечения ХМЛ: иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.
Цель применения ИТК в современной терапии ХМЛ — максимальное подавление Ph-позитивного опухолевого клона, снижение риска прогрессирования заболевания и достижение продолжительности жизни, сравнимой с таковой в общей популяции. Достижение полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа — ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования (при условии постоянной терапии).
Терапия ИТК первой и второй линий должна быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Основные принципы современной терапии ХМЛ: ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа.
Стандартом в лечении ХМЛ является иматиниба мезилат, первый селективный ингибитор BCR-ABL-тирозинкиназы. Иматиниб принимают внутрь, биодоступность препарата более 97 % и не зависит от приема пищи. Для лучшей переносимости иматиниб рекомендовано принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Максимальная эффективность препарата показана при его использовании в ранней ХФ ХМЛ с возможностью достижения полных цитогенетических и больших молекулярных ремиссий. Фактором благоприятного прогноза является раннее достижение молекулярной ремиссии. Для поддержания полной цитогенетической ремиссии больные нуждаются в длительном приеме препарата. При получении субоптимального ответа доза иматиниба может быть повышена до 800 мг/сут.
Нилотиниб синтезирован на основе молекулы иматиниба, он обладает значительно большим сродством к BCR-ABL-тирозинкиназе и показан в первой линии больным в ХФ ХМЛ в дозе 600 мг/сут, в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии иматиниб назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА ХМЛ. При недостаточной эффективности препарата в ХФ и ФА увеличение дозы не предусматривается, рекомендуется переход на альтернативную терапию.
Дазатиниб — препарат широкого спектра действия, взаимодействующий со многими тирозинкиназами и нетирозинкиназными белками. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, для ФА и БК — 140 мг/сут.
Бозутиниб — многоцелевой препарат, блокирующий тирозинкиназы BCR-ABL и семейства SRC. Зарегистрирован к применению для лечения ХМЛ в ХФ, ФА и БК при неэффективности или непереносимости иматиниба, нилотиниба и дазатиниба. Рекомендуемая доза бозутиниба — 500 мг/сут, при отсутствии полного гематологического ответа через 8 нед. или полного цитогенетического ответа через 12 нед. доза может быть повышена до 800 мг/сут.
В рутинной клинической практике нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб — препараты второй линии при неудаче или непереносимости терапии иматинибом. Рекомендуется всем пациентам в ХФ и ФА использование нилотиниба как препарата первой линий для терапии ХМЛ в режиме монотерапии.
Выбор препарата для лечения ХМЛ
При выборе конкретного препарата необходимо учитывать фазу заболевания, сопутствующую патологию, риск развития побочных эффектов и спектр мутаций гена BCR-ABL.
Мутации, обусловливающие низкую чувствительность к ИТК:
— к дазатинибу — мутации F317L/V, T315I, V299L;
— к нилотинибу — мутации Y253H, E255K/V, F359V/C;
— к бозутинибу — мутации T315I, V299L, G250E, E255K/V;
— абсолютное противопоказание к терапии всеми ИТК 1 и 2 поколения — мутация T315I.
Препаратом ИТК 3 поколения, рекомендованным при мутации T315I, является понатиниб ↱ (торговые наименования — Iclusig, Айклусиг).
Новый ИТК 3 поколения с альтернативным механизмом действия — асциминиб ↱ (Scemblix, Сцембликс). Это первый в своем классе ингибитор STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), который блокирует BCR::ABL1-киназу за счет взаимодействия с миристоиловым карманом — деактивирует белок через связывание за пределами АТФ.
При выявлении мутации T315I рекомендуется решить вопрос о поиске HLA-идентичного донора и выполнении аллоТГСК. В качестве альтернативного лечения при невозможности проведения аллоТГСК, и назначения ИТК 3 поколения, рекомендуются: терапия гидроксимочевиной, курсы малых доз цитарабина, курсы ПХТ, интерферонотерапия, участие в исследовательских протоколах.
В случаях, когда терапия ИТК не показана или невозможна, рекомендовано применять препараты интерферона-α (ИФН-α). Назначение препаратов ИФН-α целесообразно в случаях:
— непереносимости ИТК;
— неэффективности ИТК и невозможности выполнения аллоТГСК;
— при выявлении мутации T315I и невозможности выполнения аллоТГСК;
— в отдельных случаях невозможности применения ИТК (например, в период беременности).
Наибольшая эффективность препаратов ИФН-α отмечается при назначении в ХФ ХМЛ. Оптимальной является доза ИФН-α 5 000 000 МЕ/м2 ежедневно. Сочетанное назначение цитарабина с препаратами ИФН-α повышает эффективность терапии на 20–30 %. Результаты терапии оцениваются по данным гематологического, цитогенетического и молекулярного методов исследования.
| Ответ на терапию | Определение |
| Гематологический полный (ПГО) | • Лейкоциты < 10 х 109/л; • Базофилы < 5 %; • В лейкоцитарной формуле отсутствуют миелоциты, промиелоциты, миелобласты; • Тромбоциты < 450 х 109/л; • Селезенка не пальпируется. |
| Цитогенетический ответ:1 | |
| Полный (ПЦО) | Ph-хромосома в метафазах не определяется |
| Частичный (ЧЦО)2 | Ph-хромосома в 1–35 % метафаз |
| Малый (МЦО) | Ph-хромосома в 36–65 % метафаз |
| Минимальный (МинЦО) | Ph-хромосома в 66–95 % метафаз |
| Отсутствие (нет ЦО) | Ph-хромосома в > 95 % метафаз |
| Молекулярный ответ:3 | |
| Большой | • МО 3,0 — Соотношение BCR-ABL/ABL ≤0,1 % и >0,01 % по международной шкале (IS) |
| Глубокий | • МО 4,0 — Соотношение BCR-ABL/ABL≤0,01 и >0,0032 % по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL ≥1000; • МО 4,5 — Соотношение BCR-ABL/ABL≤0,0032 % и >0,001% по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL ≥32 000; • МО 5,0 — Соотношение BCR-ABL/ABL≤0,001 % по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR‑ABL при количестве ABL ≥10 000. |
1 В случае если СЦИ неинформативно, определение полного цитогенетического ответа может быть основано на результатах FISH (анализ не менее 200 ядер) при этом количество клеток, несущих химерный ген, не должно превышать 1 %.
2 Частичный цитогенетический ответ и полный цитогенетический ответ входят в понятие большой цитогенетический ответ (БЦО – Ph+ 0–35 %).
3 Для оценки результатов молекулярно-генетического исследования по международной шкале (IS) необходим пересчет полученных данных с применением фактора конверсии. С целью исключения внутрилабораторной вариабельности изменение уровня BCR-ABL менее чем на 1 lg (в 10 раз от предыдущего значения) нуждается в подтверждении при повторном анализе.
Дополнительные материалы:
— клинические рекомендации по терапии ХМЛ ↱
— онлайн-калькулятор определения группы риска ХМЛ по ELTS