Главным отличием лейкозов данной группы является различная степень дифференцированности лейкозных бластов, что проявляется в особенностях симптоматики и прогнозе заболеваний. Эти варианты лейкозов являются производными кроветворной стволовой клетки.
При отсутствии у пациента известных генетических аномалий используют классификацию ОМЛ по линии его дифференцировки с помощью иммуногистохимических (ИГХ) методов и/или иммунофенотипирования (ИФТ) с помощью многоцветной проточной цитометрии.
ОМЛ с минимальной дифференцировкой
Острый миелоидный лейкоз с минимальной дифференцировкой (М0) характеризуется отсутствием признаков миелоидной дифференцировки в цитоморфологических и цитохимических исследованиях. Миелоидная природа бластов обнаруживается при иммунофенотипировании и методами ультраструктурной цитохимии, что позволяет отличить эти варианты ОМЛ от ОЛЛ. Этот вид ОМЛ чаще всего диагностируется у младенцев или пожилых людей 60–70-летнего возраста.
Клеточный опухолевый субстрат костного мозга и периферической крови представлен средними и мелкими бластами без зернистости (напоминающими лимфобласты), в 40 % случаев экспрессирующими только стволовоклеточный антиген CD34, а также CD38, HLA-DR, что указывает на незрелость бластных клеток и неблагоприятный прогноз заболевания, а в 60 % случаев экспрессирующими, кроме того, CD13 и CD33, свидетельствующими о миелоидном происхождении лейкоза. Тяжесть клинического состояния связана с панцитопенией, большим процентом бластных клеток в крови и костном мозге. Прогноз — крайне неблагоприятный.
ОМЛ без созревания
Острый миелоидный лейкоз без созревания (М1) характеризуется высоким процентом бластов в костном мозге без выраженных признаков нейтрофильной дифференцировки. Регистрируется до 10 % случаев ОМЛ, чаще у людей зрелого возраста. Клинические проявления в периферической крови: анемия, тромбоцитопения, нейтропения; содержание бластов в костном мозге — ≥ 90 % от всех неэритроидных клеток. Клеточный субстрат представлен миелоидными бластами, часто напоминающими лимфобласты, с отсутствием азурофильной зернистости или единичными гранулами/палочками Ауэра менее чем у 3 % бластов, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Иммунофенотип характеризуется экспрессированием миелоидных антигенов CD13, CD33 и незрелого стволовоклеточного CD34. Прогноз — крайне неблагоприятный.
ОМЛ с созреванием
Острый миелоидный лейкоз с созреванием (М2) характеризуется наличием в костном мозге и периферической крови ≥ 20 % лейкозных бластов, а также ≥ 10 % созревающих клеток нейтрофильной линии, что является признаком имеющейся дифференцировки. Данный вариант лейкоза встречается в любой возрастной группе, однако преобладает у пациентов в пожилом возрасте (≥ 60 лет). Клинические проявления отличаются нарастающими анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией с вариабельным числом суммарных лейкоцитов и лейкозных бластов в крови. Прогноз — крайне неблагоприятный.
Лейкозные миелобласты представлены лимфобластоподобными мелкими и средними клетками с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, а также крупными, правильной округлой формы бластами с единичными азурофильными гранулами и палочками Ауэра в базофильной цитоплазме, отчетливыми ядрышками в нежно-сетчатом ядре. В зрелых нейтрофилах выявляются признаки дисплазии. В костном мозге увеличивается содержание эозинофильных предшественников, базофилов и мастоцитов. Иммунофенотипическая характеристика свидетельствует о гиперэкспрессировании стволовоклеточного антигена CD34, нелинейного антигена HLA-DR и лишь нескольких миелоидных антигенов (CD13/CD33 и реже CD15). Прогноз — крайне неблагоприятный.
Острый миеломоноцитарный лейкоз
Острый миеломоноцитарный лейкоз (М4) характеризуется пролиферацией как нейтрофильных, так и моноцитарных предшественников. В периферической крови и костном мозге насчитывается ≥ 20 % бластов (включая промоноциты). Клетки каждой из нейтрофильной и моноцитарной линий с предшественниками составляют не менее 20 % клеток костного мозга. Острый миеломоноцитарный лейкоз встречается в любой возрастной группе (медиана возраста — 50 лет). У пациентов выявляются лихорадка, слабость; в крови регистрируются анемия, тромбоцитопения, многочисленные бласты.
Клеточный субстрат лейкоза представлен лейкозными монобластами (крупные клетки с обильной цитоплазмой, содержащей равномерную азурофильную зернистость, ядром с нежным кружевом хроматина и несколькими отчетливыми ядрышками); промоноцитами (клетки неправильной формы с крупной азурофильной зернистостью в цитоплазме, складчатым ядром); моноцитами (часто визуально не отличающиеся от промоноцитов), миелобластами типа М2 в количестве ≥ 3 %. Монобласты, промоноциты и моноциты положительно окрашиваются на неспецифическую эстеразу, миелобласты — на миелопероксидазу. ИФТ обнаруживает несколько субпопуляций бластов, одни из которых экспрессируют миелоидные антигены, другие — также и антигены моноцитарной дифференцировки.
Отдельная субпопуляция незрелых бластов экспрессирует стволовоклеточный, нелинейные и лимфоидные антигены. Такая поликлоновая структура лейкозной популяции ассоциируется с неблагоприятным прогнозом (устойчивость к цитостатической терапии).
Острый моноцитарный лейкоз
Острый монобластный и моноцитарный лейкоз (М5) — острые миелоидные лейкозы, при которых 80 % или более лейкозных клеток в крови и костном мозге моноцитарного происхождения, включая монобласты, промоноциты и моноциты; может присутствовать минорный нейтрофильный компонент (менее 20 % клеток). Монобластный лейкоз чаще встречается у юношей, моноцитарный — у взрослых мужчин.
Острый монобластный и острый моноцитарный лейкозы отличаются различным соотношением в крови монобластов и промоноцитов. При остром монобластном лейкозе свыше 80 % моноцитарных клеток составляют монобласты, при остром моноцитарном — преобладают атипичные промоноциты. Цитология лейкозных монобластов и промоноцитов описана выше (см. «Острый миеломоноцитарный лейкоз»). Монобласты постоянно негативны при окрашивании на миелопероксидазу, в то время как промоноциты могут давать положительную реакцию. При остром монобластном лейкозе костный мозг гиперклеточный с преобладанием популяции крупных недифференцированных бластов.
ИФТ бластов определяет аберрантную экспрессию CD7 и CD56 (25–40 % случаев) и стволовоклеточных CD34 и CD117 (более 30 % случаев). При этих вариантах ОМЛ обнаруживается гематофагоцитоз, чаще эритрофагоцитоз, т.е. фагоцитирование лейкозными клетками клеток крови. Как правило, наблюдаются и экстрамедуллярная бластная инфильтрация (в ЦНС, подкожная, гингивальная), и формирование экстрамедуллярной неоплазмы, преимущественно монобластной саркомы. Их локализация определяет тяжесть клинического течения лейкоза и его прогноз.
Рекомендуется всем пациентам с миеломонобластным и монобластным вариантами ОМЛ, а также при всех формах ОМЛ с лейкоцитозом в дебюте заболевания выше 30 x 109/л и/или с наличием экстрамедуллярных образований, а также при миелоидной саркоме выполнять профилактику нейролейкемии – спинномозговые пункций с интратекальным введением стандартного набора препаратов (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг).
Острый эритроидный лейкоз
Острый эритролейкоз (М6) характеризуется преобладанием эритроидной популяции. Выделяются два подтипа на основе значимого наличия или отсутствия миелоидного (гранулоцитарного) компонента:
1) острый эритромиелоидный лейкоз (erythroid-myeloid), или острый эритромиелоз, который определяется наличием в костном мозге ≥ 50 % от всей ядерно-клеточной популяции эритроидных предшественников и ≥ 20 % миелобластов от неэритроидной клеточной популяции;
2) острый чисто эритроидный лейкоз (pure eritroid), представляющий неопластическую пролиферацию незрелых клеток, коммитированных исключительно в эритроидную линию (≥ 80 % клеток костного мозга) с отсутствием значимого миелобластического компонента.
Острый эритромиелоидный лейкоз — преимущественно болезнь взрослых. Чисто эритроидный лейкоз чрезвычайно редкий, может встречаться в любом возрасте, включая детский. Клинические проявления острых эритролейкозов связаны с костномозговой недостаточностью. Особенностями периферической крови являются тяжелая анемия и многочисленные циркулирующие в крови атипичные эритробласты. Острый эритромиелоидный лейкоз может сформироваться de novo или развиться из МДС или, менее часто, из хронических миелопролиферативных неоплазм.
В костном мозге присутствуют все стадии эритроидных предшественников с преобладанием наиболее незрелых. Эритроидные предшественники диспластичны, мегалобластоидны; цитоплазма содержит вакуоли, часто сливающиеся. Миелобласты средних размеров содержат несколько цитоплазматических азурофильных гранул и изредка палочки Ауэра (миелобласты подобны имеющимся при ОМЛ-М1 и ОМЛ-М2). Часты диспластические изменения зрелых нейтрофилов и мегакариоцитов.
Острый чисто эритроидный лейкоз обычно характеризуется наличием крупных и средних эритробластов с округлыми ядрами, нежной сетью хроматина и одной или более нуклеолами; цитоплазма глубоко базофильная, агранулярная, вакуолизированная; PAS-реакция положительная, диффузная. ИФТ бластов при эритромиелоидном лейкозе выявляет утрату миелоидассоциированных маркеров, низкую экспрессию СD71. Эритролейкозы в целом отличаются особенно агрессивным клиническим течением и плохим прогнозом.
Острый мегакариобластный лейкоз
Острый мегакариобластный лейкоз (М7) — вариант ОМЛ, с количеством бластов ≥ 20 %, из которых 50 % принадлежат мегакариоцитарной линии. Однако эта категория исключает случаи ОМЛ с миелодиспластически связанными изменениями, острый мегакариобластный лейкоз с постоянной хромосомной аномалией t (1; 22) (p13; q13) и другие ОМЛ с постоянно повторяющимися (рекуррентными) хромосомными и генными аномалиями при вовлечении в лейкоз мегакариоцитарной линии. Это редкое заболевание характеризуется следующими особенностями периферической крови: цитопенией (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, реже тромбоцитоз), дисплазией нейтрофильных, незрелых эритроидных, тромбоцитарных и мегакариоцитарных элементов. В ряде случаев отмечается гепатоспленомегалия
и наличие экстрамедуллярных медиастинальных стволовоклеточных новообразований. Опухолевые мегакариобласты — атипичные недифференцированные, лимфобластоподобные клетки. Прогноз неблагоприятный, т.к. вариант лейкоза устойчив к цитостатической терапии.
Острый базофильный лейкоз — вариант ОМЛ с дифференциацией клеток базофильной направленности. Является крайне редкой формой ОМЛ (менее 1 % случаев ОМЛ). Характеризуется тяжелой костномозговой недостаточностью (наличием в крови апластической анемии, лейкопении, миелотоксического агранулоцитоза вплоть до панмиелофтиза), наличием циркулирующих бластов, кожными бластными инфильтратами, органомегалией, нарушениями и симптомами, связанными с гипергистаминемией. Клеточным субстратом являются бласты средних размеров с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, круглым ядром с дисперсным хроматином и несколькими нуклеолами, цитоплазма умеренно базофильная, содержит вариабельное число грубых базофильных гранул. Дифференцированные базофилы встречаются редко. В эритроидных предшественниках могут быть диспластические нарушения. ИФТ бластов выявляет экспрессирование миелоидных маркеров (CD13, CD33), моноцитарного (CD11b) и лимфоидного (CD9). Наблюдаемые случаи данного лейкоза ассоциированы с крайне неблагоприятным прогнозом.
Острый панмиелоз с миелофиброзом — острая панмиелоидная пролиферация с увеличенным содержанием бластов, сопровождающаяся фиброзом костного мозга. Это крайне редкий тип ОМЛ, формирующийся первично у взрослых и детей. Клеточный субстрат представлен единичными атипичными эритробластами, миелобластами, мегакариобластами и мегакариоцитами. В миелоидных клетках имеются диспластические нарушения. Часто обнаруживаются аномальные тромбоциты. В периферической крови выявляются признаки тяжелой костомозговой недостаточности (миелотоксический агранулоцитоз, панмиелофтиз). Пунктат костного мозга не возможен или беден в связи с выраженным фиброзом (распространенным ретикулиновым фиброзом костного мозга).
Идентификации типа бластов содействует ИГХ биоптата костного мозга. Максимальное содержание бластов в костном мозге — 20–25 % (атипичные недифференцированные), они экспрессируют ранний стволовоклеточный CD34 и один из миелоидных антигенов (CD13, CD33, CD117). Заболевание развивается первично, проявляется острым началом (слабость, утомляемость, лихорадка, боли в костях); в крови обнаруживается панцитопения. Клиническое течение быстро прогрессирует, выживаемость составляет несколько месяцев. Вариант лейкоза отличается высокой устойчивостью к химиотерапии и считается абсолютно летальным.
Дополнительные материалы:
— Клинические рекомендации Минздрава по терапии ОМЛ (взрослые) ↱
При подготовке статьи использованы материалы:
1. Патофизиологические аспекты гемобластозов. Лейкозы : учебно-методическое пособие / Л.С. Лемешонок, Ф. И. Висмонт. – Минск : БГМУ, 2019. – 52 с.