Герпесвирусы представляют собой большую группу крупных вирусов, вызывающих у человека герпесвирусную инфекцию. Эта инфекция является самой распространенной вирусной инфекцией человека. Проявления герпесвирусной инфекции многообразны — от локального лабиального герпеса (на губах) до генерализованных форм, врожденных уродств и злокачественных новообразований.
В организме человека отмечается длительная персистенция герпесвирусов, создающая постоянную угрозу рецидивов. Получив герпесвирусы в детстве или при рождении, почти каждый человек остается носителем этих вирусов на всю жизнь.
Семейство герпесвирусов включает более 80 вирусов, поражающих человека и животных. Название семейства происходит от греческого слова herpes – опоясывающий, ползучий. Это связано с тем, что при герпетических поражениях слизистых оболочек и кожи формируются везикулы, которые лопаются с образованием расползающихся эрозий.
Быстрые ссылки:
• Простой герпес HSV-1 и 2
• Опоясывающий герпес HZV
• Цитомегаловирус CMV
• Вирус Эпштейна–Барр EBV
• Вирус герпеса 6 типа HHV-6
Подсемейства герпесвирусов:
• Альфагерпесвирусы
Вирусы этого подсемейства характеризуются быстрой репликацией и цитопатическим действием на культуры клеток. Репродукция альфагерпесвирусов происходит в различных типах клеток. Альфагерпесвирусы хорошо размножаются в эпителиальных клетках и фибробластах человека. Они способны к персистенции в нервных ганглиях, обусловливая латентную инфекцию.
— род Simplexvirus: вирус простого герпеса типа 1 (Herpes simplex virus 1, HSV-1, HHV-1) и вирус простого герпеса типа 2 (Herpes simplex virus 2, HSV-2, HHV-2);
— род Varicellovirus: вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса или герпесвирус человека типа 3 (Varicella-zoster virus, HZV, HHV-3).
• Бетагерпесвирусы
Эти вирусы характеризуются медленным ростом в различных видах клеток (клетках эпителия слюнных желез, почек, лимфоцитах), которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия). Вызванная ими инфекция может принимать генерализованную или латентную форму.
— род Cytomegalovirus включает цитомегаловирус или герпесвирус человека типа 5 (Human cytomegalovirus, CMV, HHV-5);
— род Roseolovirus, представителями которого являются герпесвирусы человека 6 и 7 типов (Human betaherpesvirus 6А/B и 7, HHV-6, HHV-7).
• Гаммагерпесвирусы
Вирусы этого подсемейства характеризуются тропностью к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в которых они способны длительно персистировать, вызывая лимфопролиферативное действие и развитие некоторых лимфом и сарком.
— род Lymphocryptovirus, включающий вирус Эпштейна-Барр или герпесвирус человека типа 4 (Epstein-Barr virus, EBV, ВЭБ, HHV-4);
— род Rhadinovirus, включающий герпесвирус человека типа 8 (герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши, HHV-8).
Резистентность герпесвирусов
Герпесвирусы термолабильны: они инактивируются при +520С в течение 30 минут, при +370С – в течение 10 часов. Также они быстро инактивируются УФ лучами, спиртом, детергентами.
При низких температурах герпесвирусы способны длительно сохраняться, особенно при температуре -700С.
Простой герпес HSV
Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов (HSV-1 и HSV-2) вызывают герпетическую инфекцию или простой герпес (herpes simplex), который характеризуется везикулезными высыпаниями на коже и слизистых оболочках ротовой полости, половых органов, глаз, с возможным поражением ЦНС и внутренних органов. ГИ HSV-1/2 характеризуется пожизненным носительством вируса (персистенцией) и рецидивами болезни.
Оба типа вирусов могут вызывать поражения различной локализации. Однако вирус простого герпеса 1 типа (HSV-1) чаще поражает слизистые оболочки ротовой полости и глотки (лабиальный герпес, губная лихорадка), а вирус простого герпеса 2 типа (HSV-2) чаще поражает слизистые оболочки половых органов (генитальный герпес).
HSV вызывают у пациентов с дефицитом иммунитета (в том числе с ХЛЛ) повреждение слизистых оболочек (мукозиты), чаще всего HSV-1. Мукозиты, вызванные HSV, являются, как правило, проявлением реактивации латентной вирусной инфекции. При реактивации HSV орофарингеальные дефекты на слизистой оболочке возникают у 85-90%, в области промежности (генитальный герпес) – у 10-15% больных. Другая манифестация реактивации HSV – это эзофагит (10%). К редким проявлениям относят пневмонию (2-3% при отсутствии профилактики), гепатиты, менингит, энцефалит.
Эпидемиология простого герпеса
Вирусы HSV-1 и HSV-2 вызывают поражения практически у каждого человека. Инфицирование может произойти как в детские годы, так и в зрелом возрасте. Источником инфекции является инфицированный человек (больной или вирусоноситель).
Основные механизмы передачи инфекции – контактный и вертикальный. Иногда возможна передача вируса воздушно-капельным путем. Основным путем передачи HSV-1 является непосредственный контакт (например, при поцелуях), а основным путем инфицирования HSV-2 является половой.
HSV-1 обычно проникает через эпителий слизистой оболочки ротовой полости и носоглотки, а HSV-2 – через эпителий половых органов. Однако известны случаи генитальной инфекции, вызванной HSV-1, после орального полового акта. Возможно перинатальное заражение при прохождении плода по родовым путям инфицированной матери. Внутриутробное заражение наблюдается редко. Первичное заражение вирусом простого герпеса типа 1, как правило, происходит в раннем детстве – от 6 месяцев до 2 лет (до 6 месяцев организм ребенка защищен антителами матери).
Однажды попав в организм человека, HSV через нервные окончания проникает в нервные ганглии, откуда периодически мигрирует на периферию, вызывая рецидивы заболевания. Этому способствуют такие факторы как авитаминоз, перегрев или переохлаждение организма, физические или психоэмоциональные нагрузки, воспалительные процессы, вредные привычки и др.
Первичная инфекция при заражении HSV-1 обычно происходит в детском возрасте при контакте с инфицированной слюной. Инфицирование вирусом HSV-2 происходит в период полового созревания. После проникновения в эпителий слизистых оболочек возбудитель активно размножается в эпителиальных клетках. При размножении вируса инфицированные клетки погибают с образованием везикул. Через некоторое время верхушка везикулы вскрывается и формируется язвочка, которая в последующем покрывается корочкой и заживает без оставления рубца.
Латентная инфекция развивается в том случае, когда вирус после проникновения в организм мигрирует по нервным окончаниям в регионарные ганглии чувствительных нервов: HSV-1 — в ганглий тройничного нерва, а HSV-2 — в пояснично-крестцовые ганглии. В нервных ганглиях вирусная ДНК существует в виде автономных кольцевых ДНК. В нейронах вирус не размножается, так как транскрипция вирусных генов в этих клетках заблокирована.
Рецидивирующий герпес наблюдают часто, но далеко не у всех инфицированных лиц. Пусковыми механизмами для рецидивирующего герпеса являются переохлаждение, лихорадка, избыточная инсоляция, травма, стрессовые ситуации и др. При этом вирусные частицы по центробежным нейронам достигают нервных окончаний, откуда проникают в эндотелий капилляров кожи и эпителиальные клетки, репродуцируются в них и вызывают появление везикул. Интервал между действием стресс-факторов и проявлением клинических симптомов составляет от 2 до 5 дней.
Клиника простого герпеса
Вирусы простого герпеса HSV-1 и HSV-2 вызывают у человека герпетическую инфекцию, которая проявляется локализованными формами (лабиальный герпес, генитальный герпес, офтальмогерпес, герпетический стоматит) и генерализованными герпетическими инфекциями новорожденных и взрослых. Оба типа вирусов вызывают аналогичные поражения, клинически проявляющиеся образованием везикул (сгруппированных пузырьков) размером 1,5-2 мм на фоне эритемы и отека.
Вирусом HSV-1 инфицировано около 90% взрослого населения. Инкубационный период первичного герпеса составляет от 2 до 12 дней. Затем на пораженных участках отмечается зуд, жжение, жгучая боль, отечность. Основным симптомом заболевания является образование пузырьков, наполненных жидкостью. Болезнь сопровождается лихорадкой. Со временем везикулы лопаются и образуются болезненные эрозии (язвы), на которых в последующем образуются корочки. Чаще всего развивается лабиальный герпес.
Постепенно эрозии эпителизируются. После подсыхания пузырьков и отторжения корочек рубцы не образуются. Продолжительность заболевания не превышает 2-3 недель. Нередко высыпания рецидивируют на одном и том же месте. После первичной инфекции вирус сохраняется в течение всей жизни в ганглиях тройничного нерва. При снижении иммунитета происходит реактивация вируса и рецидив заболевания. Частота рецидивов различна — от 1-2 раз в год до 2-3 раз в месяц. Рецидивы характеризуются повторными высыпаниями и поражением разных органов (губ, носа, конъюнктивы и др.).
HSV-2 обычно является возбудителем генитального герпеса. Генитальный герпес чаще всего возникает при половом пути заражения. Продолжительность инкубационного периода 2-3 дня. Поражение проявляется в образовании везикул, которые быстро изъязвляются. Везикулезная жидкость содержит большое количество вируса, поэтому для больного характерна высокая контагиозность. При генитальном герпесе часто наблюдается увеличение региональных лимфатических узлов.
Вирус HSV-2 персистирует в пояснично-крестцовых нервных ганглиях. Рецидив генитального герпеса сопровождается появлением на половых органах болезненных везикул. Везикулы появляются через 2-3 дня на эритематозно-отечной слизистой оболочке и коже полового члена, вульвы, влагалища, шейки матки, промежности. Они болезненны, сопровождаются жжением. Через 1-2 дня везикулы лопаются, изъязвляются и покрываются корочкой. Рецидивы могут повторяться от 7 до 20 раз в год. У 40-75% женщин отмечается бессимптомное течение генитального герпеса.
Новорожденный может заразиться неонатальным герпесом (герпесом новорожденных) при прохождении родовых путей инфицированной матери. В этом случае заболевание обнаруживается на 6 день после родов в виде генерализованного герпеса – от множественного поражения кожи и слизистых до поражения внутренних органов.
Иммунитет к HSV
При первичной форме герпетической инфекции уже через несколько дней после инфицирования в организме больного появляются антитела. К 3-летнему возрасту антитела обнаруживаются у 85% детей. Но даже высокие титры антител не препятствуют развитию рецидивов.
Диагностика простого герпеса
Диагноз простого герпеса по клиническим проявлениям не представляет трудностей. Но в некоторых случаях требуется лабораторная диагностика заболевания. Для диагностики инфекции HSV необходимо выявление ДНК вируса при исследовании методом ПЦР. Исследуемые образцы – сыворотка крови, отделяемое со слизистой ротоглотки (при наличии признаков мукозита) или со слизистой пищевода, аспираты и биоптаты слизистых и органов.
Лечение HSV
При лечении поражений, вызванных HSV-1, местно используют противовирусный крем — ацикловир (Зовиракс). При обширных поражениях дополнительно назначают пероральное или в/в применение противовирусных препаратов.
Ацикловир ↱ назначают в дозе 250 мг/м2 или 5 мг/кг каждые 8 часов в течение 7-10 дней. При нетяжелых мукозитах проводят лечение пероральной формой препаратов — ацикловир по 200 мг 5 раз или по 400 мг 5 раз в сутки, валацикловир ↱ — по 500 мг х 2 раза, фамцикловир ↱ по 500 мг 2 раза в течение 10 дней. Валацикловир предпочтительнее ацикловира, поскольку он обладает лучшей биодоступностью.
При пневмонии или менингите используют высокие дозы ацикловира внутривенно 500 мг/м2 или 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 14-21 дня.
Длительный прием ацикловира редко приводит к развитию резистентности. Резистентность к ацикловиру является следствием длительной реактивации HSV. В этих случаях назначают фоскарнет ↱ внутривенно 60 мг/кг каждые 12 час или 40 мг/кг каждые 8 час в течение 7-21 дня или до ликвидации симптомов инфекции.
Профилактика HSV
Для специфической профилактики разработана инактивированная культуральная герпетическая вакцина Витагерпавак, многократная иммунизация которой в период ремиссии снижает частоту рецидивов герпетической инфекции. Курс вакцинации состоит из 5 инъекций с интервалом в 7 дней. Через 6 месяцев рекомендуется повторная иммунизация для закрепления эффекта. Стоит учитывать, что данная вакцина не позволяет полностью избавиться от вируса HSV.
Пациентам с ХЛЛ, в настоящее время, такая вакцинация не рекомендована.
Опоясывающий герпес HZV
Две болезни — ветряная оспа (varicella) и опоясывающий герпес (herpes zoster), представляют собой две фазы активности одного вируса — Human alphaherpesvirus 3 или Human herpesvirus 3, Varicella-zoster virus (HHV-3, VZV, HZV).
Вирус передается воздушно-капельным путем. После первичного заражения у ребенка развивается экзогенная инфекция — ветряная оспа (лат. varicella — пятнистый). Болезнь протекает у детей в генерализованной форме с вирусемией, лихорадкой, высыпаниями на коже и слизистых оболочках в виде везикул с прозрачным содержимым.
Опоясывающий герпес (греч. herpes zoster — пояс) представляет собой рецидив заболевания в виде локальной эндогенной инфекции у взрослых, перенесших в детстве ветряную оспу. Болезнь развивается в результате реактивации вируса, сохранившегося в организме в нервных ганглиях после перенесенной в детстве ветряной оспы. При опоясывающем герпесе поражение проявляется в виде везикулезной сыпи по ходу нервов.
Эпидемиология HZV
Ветряная оспа является антропонозной инфекцией. Источник инфекции — больной человек или вирусоноситель. Вирус ветряной оспы передается воздушно-капельным путем. Возможна передача вируса трансплацентарным и контактным (с отделяемым везикул) путями. Трансплацентарное заражение плода происходит редко и возможно у женщин, заболевших ветряной оспой во время беременности.
Ветряной оспой чаще болеют дети в возрасте от 2 месяцев до 10 лет. Опоясывающим герпесом болеют взрослые, перенесшие в детстве ветряную оспу. Рост заболеваемости ветряной оспой отмечается в холодное время года. Восприимчивость к вирусу ветряной оспы практически всеобщая. Около 80% людей инфицируются в детском возрасте.
Патогенез HZV
Входными воротами инфекции в основном является эпителий слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Первичная репродукция вируса происходит в эпителии верхних дыхательных путей и в регионарных лимфатических узлах. Затем вирус проникает с лимфой в кровь (вирусемия) и разносится по организму. На пораженных участках кожи появляется везикулезная сыпь. Жидкость везикул содержит большое количество вирусных частиц. Сыпь появляется в определенной последовательности: вначале на туловище, затем на лице, конечностях, слизистых оболочках щек и глотки.
Элементы сыпи эволюционируют по схеме «макула (красноватые пятна диаметром 2-4 мм) > папула > везикула > образование корочки > бесследное заживление». Превращение пятен в везикулы происходит в течение нескольких часов. Общая продолжительность периода высыпаний (от появления первых элементов до образования корочек) составляет 2-3 дня.
Появление новых высыпаний и их трансформация происходит на протяжении 2-10 дней. Корочки отпадают через 5-10 дней после образования. Поэтому одновременно можно видеть расположенные рядом элементы сыпи в разной стадии развития.
После выздоровления вирус ветряной оспы проникает в регионарные ганглии чувствительных нервов и сохраняется в них длительное время (персистирует). Поскольку при ветряной оспе поражаются разные участки тела, вирус проникает в нервные ганглии всех уровней спинного мозга, а также в ганглии тройничного и лицевого нервов. Чаще всего вирус сохраняется в поясничных ганглиях. В результате реактивации вируса HZV, через несколько лет после инфицирования ветряной оспой, у взрослого человека развивается опоясывающий герпес.
У детей в возрасте от 2 мес до 1 года и у взрослых ветряная оспа протекает тяжело, возможны разнообразные осложнения, присоединение пиогенной инфекции. Летальность при ветряной оспе составляет 0,01-0,05%. Ветряная оспа у женщин в первые три месяца беременности может привести к уродствам плода.
Опоясывающий герпес развивается в результате реактивации вируса, сохранившегося в нервных ганглиях. Реактивации вируса способствуют различные заболевания, переохлаждение, перегревание, травмы, снижающие общую резистентность организма. Вначале появляются нечеткие розовые пятна диаметром 3-5 см. Через 18-24 часа на месте пятен образуются болезненные везикулы, похожие на сыпь при ветряной оспе. Однако сыпь при опоясывающем герпесе локализуется на ограниченном участке, чаще на одной стороне грудной клетки или на животе по ходу чувствительных нервов.
Заболевание сопровождается выраженным болевым синдромом – жгучей болью на пораженной области по ходу нервов. Так как при ветряной оспе высыпания локализуются по всему телу, то вирус может сохраниться в любых нервных ганглиях. Поэтому при опоясывающем герпесе возможны высыпания по ходу тройничного нерва, на ушной раковине и на других участках тела. Поражения исчезают в течение 2-4 недель. Заболевание заканчивается выздоровлением.
Больной опоясывающим герпесом заразен! У лиц ранее не болевших ветряной оспой после контакта с больным опоясывающим герпесом развивается клиника ветряной оспы.
Диагностика HZV
Диагностика ветряной оспы и опоясывающего герпеса чаще всего основывается на клинической картине заболевания. В случае лабораторной диагностики в качестве исследуемого материала используют содержимое везикул, отделяемое носоглотки, кровь. Для лабораторной диагностики в настоящее время используют молекулярно-генетические методы.
Диагностику проводят на основании выявления ДНК вируса методом ПЦР. Исследуют содержимое везикул, «корочки» с везикул, биоптаты тканей, мазки со слизистой зева, спинномозговую жидкость, сыворотку крови, и др.
Лечение HZV
Лечение пероральными противовирусными препаратами уменьшает тяжесть и продолжительность острого высыпания и снижает частоту серьезных осложнений у пациентов с ослабленным иммунитетом; может уменьшить частоту возникновения постгерпетической невралгии. Лечение HZV особенно показано пациентам с сильной болью, сыпью на лице, особенно вокруг глаз, и пациентам с ослабленным иммунитетом.
Лечение опоясывающего герпеса должно начаться как можно скорее, идеально во время продромального периода, и, вероятно, будет менее эффективно через > 72 часа после того, как появляются поражения кожи, особенно если более нет новых элементов сыпи. Валацикловир и Фамцикловир имеют лучшую биодоступность при пероральном приеме, чем ацикловир, и поэтому для опоясывающего герпеса они, как правило, предпочтительнее.
При пероральном приеме препаратов: валацикловир (по 100 мг 3 раза/сут), фамцикловир (по 500 мг 3 раза/сут), ацикловир (800 мг 5 раз/сут). Общая длительность лечения составляет не менее 7 дней. В случае ацикловир-резистентных HZV используют фоскарнет (60 мг/кг каждые 12 час в/в) в течение 2х недель.
В тяжелых случаях, у ослабленных пациентов, лечение HZV проводят ацикловиром внутривенно в дозе 500 мг/м2, введение каждые 8 часов.
Контроль герпетической невралгии может быть достаточно трудным. Лечение включает габапентин, прегабалин, циклические антидепрессанты, капсаицин местно или мазь лидокаина. Анальгетики опиоидного ряда могут быть назначены при выраженном болевом синдроме. Кортикостероиды не снижают частоту возникновения постгерпетической невралгии.
Профилактика HZV
Разработаны живые культуральные аттенуированные вакцины против HZV — Зоставакс (Zostavax), Варилрикс (Varilrix). Пациентам с ХЛЛ и другим иммунодефицитом все живые вакцины противопоказаны!
При ХЛЛ рекомендована вакцинация рекомбинантной вакциной Шингрикс (SHINGRIX ↱) в 2-х дозах внутримышечно (по 0,5 мл каждая), с интервалом в 2–6 месяцев. Вакцинация проводится независимо от наличия случаев опоясывающего герпеса в анамнезе или предыдущего получения живой вакцины.
Цитомегаловирус CMV
Цитомегаловирус (Human betaherpesvirus 5, Human cytomegalovirus, HHV-5, CMV) вызывает у человека цитомегаловирусную инфекцию, характеризующуюся поражением многих органов и тканей и протекающую с разными клиническими проявлениями — от пожизненной латентной инфекции до тяжелой острой генерализованной формы с летальным исходом у людей с иммунодефицитами. CMV является частым осложнением при ХЛЛ и может быть причиной угнетения костно-мозгового кровообращения.
Свое название вирус получил от наличия в пораженных тканях цитомегалов – гигантских клеток с внутриядерными включениями (греч. cytos – клетка, megas – большой).
Эпидемиология CMV
CMV-инфекция имеет широкое распространение. Для цитомегаловируса характерно сродство к тканям слюнных желез. Источник инфекции – инфицированный человек. Механизмы передачи вируса — контактный, аэрогенный, парентеральный, вертикальный. Пути заражения – контактно-бытовой, половой, воздушно-капельный, гемотрансфузионный, трансплантационный, трансплацентарный.
Заражение происходит через инфицированную кровь, слюну, мочу, сперму, грудное молоко, при прохождении родовых путей, через загрязненные предметы обихода, при пересадке органов и др. Входными воротами инфекции служат кожа, слизистые оболочки дыхательных путей, плацента. При трансплацентарном инфицировании развивается врожденная цитомегалия. ЦМВ-инфекция считается одной из распространенных ВИЧ-ассоциированных инфекций.
Патогенез CMV
В результате первичного инфицирования CMV развивается либо клинически выраженная болезнь, либо формируется латентная инфекция (персистенция, бессимптомное носительство), сохраняющаяся на протяжении всей жизни. Заболевание после первичного инфицирования может протекать в виде острой вирусной инфекции или принимать генерализованную форму с поражением внутренних органов.
При персистенции вирус сохраняется в мононуклеарных фагоцитах (моноциты, макрофаги). Реактивация вируса нередко происходит у беременных, у лиц после переливания крови, трансплантации органов и при других состояниях, сопровождающихся снижением естественной резистентности организма. CMV-инфекция проявляется поражением разных органов и систем (органов дыхания, ЦНС, слуха, зрения и др.). ЦМВ-инфекция может осложнять течение ряда сопутствующих заболеваний.
Клиника CMV
Инкубационный период для острой CMV-инфекции составляет от 20 до 60 дней. При остром течении отмечаются симптомы ОРВИ: общее недомогание, повышенная температура тела, быстрая утомляемость, интоксикация, слабость, озноб, головная боль, боль в мышцах, насморк, увеличение слюнных желез. При генерализованной форме ЦМВ-инфекции поражаются надпочечники, почки, печень, селезенка, поджелудочная железа, легкие.
Цитомегаловирус способен размножаться практически во всех клетках организма (лейкоциты, моноциты, макрофаги, клетки эндотелия, эпителиальные, нервные клетки, фибробласты). Поэтому при CMV-инфекции отмечаются разнообразные клинические проявления. Наибольшую опасность представляет врожденная CMV-инфекция, развивающаяся после трансплацентарного заражения.
В большинстве случаев внутриутробного инфицирования формируется бессимптомная хроническая CMV-инфекция. В некоторых случаях заражение плода приводит к его гибели или к рождению ребенка с пороками развития. У таких детей развиваются гепатоспленомегалия, желтуха, кахексия, микро- и гидроцефалия, повреждение внутренних структур глаза и другие пороки. Новорожденные отстают в умственном развитии и теряют слух из-за поражения центров слухового нерва.
Диагностика CMV
Ввиду малоспецифичной клинической картины и отсутствии характерных симптомов, клинический диагноз ЦМВИ (цитомегаловирусной инфекции) требует обязательного лабораторного подтверждения.
Диагноз приобретенной ЦМВИ устанавливается на основании определения антител классов IgM и IgG к CMV в крови, определения ДНК CMV методом ПЦР (качественно): в периферической крови, в моче, в слюне, в отделяемом из цервикального канала. В зависимости от анамнестических данных и клинической симптоматики определяется форма заболевания.
Диагноз острой ЦМВИ субклинической формы (ранее бессимптомная форма) устанавливается в случае определения антител класса M (IgM) к цитомегаловирусу (CMV) в крови при отсутствии IgG, с последующим снижением уровня IgM и нарастанием уровня IgG и при отсутствии клинической симптоматики. Если в анамнезе присутствует лихорадка, умеренный катаральный синдром и лимфаденопатия на момент осмотра или в течение 3-х месяцев от определения лабораторных маркеров, то диагностируется мононуклеозоподобный синдром острой ЦМВИ.
Манифестная форма ЦМВИ или ЦМВ-болезнь диагностируется при яркой клинической картине заболевания, характеризующейся фебрильной лихорадкой, интоксикационным синдромом, лимфаденопатией, гепатолиенальным синдромом и другой органной патологией.
Для острой ЦМВИ, развившейся при первичном инфицировании, характерно присутствие ДНК CMV в крови. При субклинической форме ЦМВИ отрицательный результат исследования на ДНК CMV в крови не исключает диагноз и требует дополнительного определения ДНК вируса в моче и в слизи цервикального канала у беременных.
Латентная ЦМВИ диагностируется при определении в крови антител класса IgG к CMV при отсутствии IgM и какой-либо клинической симптоматики. ДНК цитомегаловируса не определяется в крови и других биологических жидкостях, при определении ДНК методом ПЦР.
Активная ЦМВИ в следствие реинфекции или реактивации вируса диагностируется при обнаружении ДНК CMV в крови и других биологических жидкостях (в зависимости от формы заболевания) и IgG к ЦМВ в крови при отрицательном IgM. В отсутствии клинической симптоматики диагностируется субклиническая форма. Определение ДНК CMV в различных биологических субстратах при ассоциированной с ним органной патологии (эзофагит, нефрит, миокардит, энцефаломиелит, CMV-ретинит и др.) рассматривается как CMV-ассоциированный синдром, более характерный для иммуносупрессированных лиц. При развитии клинической картины острого инфекционного заболевания диагностируется манифестная форма – CMV-болезнь.
Лечение CMV
Препаратом 1-й линии является ганцикловир (внутривенно, 10 мг/кг/сутки, дозу разделяют на два приема). При резистентности назначают фоскарнет. Длительность лечения составляет 2 … 6 недель. Также, если виремия продолжает определяться через 2 недели, назначают поддерживающую терапию ганцикловиром.
Пациентам c ВИЧ-инфекцией и медикаментозной иммуносупрессией после прохождения курса лечения манифестной ЦМВИ, для профилактики рецидива, назначают поддерживающую терапию – ганцикловир 5 мг/кг 1 раз в сутки в/в капельно в течение часа, ежедневно, длительностью не менее одного месяца.
Критерии прекращения терапии – отсутствие ДНК CMV в крови при определении его методом ПЦР (качественно).
Профилактика CMV
Средства специфической профилактики ЦМВ-инфекции отсутствуют. Лиц с ослабленным иммунитетом следует оберегать от контактов с CMV-инфицированными лицами, детьми с врожденной цитомегалией, которые могут до 5 лет выделять вирус в окружающую среду. При рождении ребенка с врожденной цитомегалией повторная беременность может быть рекомендована женщинам не ранее чем через два года (срок персистенции вируса).
Вирус Эпштейна – Барр EBV
Вирус Эпштейна – Барр (EBV, ВЭБ) – герпесвирус, который заражает 50% детей до 5 лет. Более 90% взрослых являются сероположительными в отношении ВЭБ. Относится к семейству герпесвирусов, подсемейству гаммагерпесвирусов. Другое название ВЭБ — вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4).
ВЭБ является возбудителем инфекционного мононуклеоза – заболевания, которое проявляется такими симптомами, как: лихорадка, ангина увеличение лимфоузлов, появление в крови атипичных мононуклеаров. Кроме того, с ВЭБ у человека связаны некоторые злокачественные новообразования: рак носоглотки, лимфома Беркитта (из ее клеток ВЭБ был впервые выделен в 1964 году), лимфогрануломатоз, а у больных с ослабленным иммунитетом, в том числе инфицированных ВИЧ – В-клеточные лимфомы.
Эпидемиология EBV
ВЭБ распространен повсеместно. Чаще всего заражение вирусом происходит в раннем детском и юношеском возрасте, поэтому более 90% взрослого населения к 40 го-дам уже перенесли эту инфекцию в той или иной форме и имеют антитела к вирусу Эпштейна-Барр. Дети в развивающихся странах заражаются на первом году жизни, в развитых странах инфицирование происходит в 15-19 лет. Средний возраст сероконверсии в мире 3-4 года. Инфекционный мононуклеоз – болезнь молодых.
Источником инфекции обычно служит больной человек или здоровые носители, у которых ВЭБ выделяется со слюной и передается при поцелуях: дети заражаются от взрослых, молодежь друг от друга. Заражение при менее тесных контактах редкость. ВЭБ обнаруживают в слюне более чем у 90% серопозитивных лиц, причем, у четверти из них вирус выделяется со слюной практически постоянно. Основные пути заражения: воздушно-капельный, контактно-бытовой и половой. Кроме того, вирус передается при переливании крови, трансплантации костного мозга и других парентеральных вмешательствах.
Патогенез EBV
ВЭБ размножается в клетках эпителия ротоглотки и слюнных желез. Заражение В-лимфоцитов происходит при их контакте с эпителиальными клетками, вирус также способен непосредственно проникать в миндаликовые крипты и далее разноситься кровью по всему организму. Пролиферация зараженных В-лимфоцитов и специфических клонов Т-лимфоцитов приводит к гиперплазии лимфоидной ткани, свойственной инфекционному мононуклеозу.
Иммунный ответ, главным образом Т-клеточный цитотоксический, ограничивает распространение вируса, однако полная его элиминация невозможна. Вирус сохраняется пожизненно с возможностью периодической реактивации.
EBV ассоциирован с развитием ряда неопластических и лимфопролиферативных заболеваний, включая инфекционный мононуклеоз, лимфому Беркитта, классическую лимфому Ходжкина, назофарингеальную карциному и другие EBV-ассоциированные опухоли. Патогенетическая роль EBV обусловлена его способностью индуцировать неконтролируемую пролиферацию В-клеток, нарушать апоптоз и модифицировать иммунный ответ.
В некоторых случаях проявлением реактивации EBV бывает энцефалит, пневмония и гепатит.
Диагностика EBV
Диагностика инфекции EBV основана на клинических данных, серологических и молекулярных методах исследования.
Серологическая диагностика включает определение серологических маркеров EBV в сыворотках крови методом ИФА:
— IgM к VCA (капсидному антигену) — выявляются в крови в первые дни и недели болезни, максимально на 3-4 неделе заболевания. Циркулируют до 3-х месяцев, затем снижаются до неопределенных величин и исчезают. Выявление их после 3-х месяцев указывает на затяжное течение болезни. Обнаруживаются у 90-100% больных с острой формой ИМ.
— IgG к VCA (капсидному антигену) — обнаруживаются в крови спустя 1-2 месяца от начала заболевания, затем постепенно снижаются и сохраняются на пороговом (низком уровне) пожизненно. Повышение их титра характерно для обострения хронического ИМ.
— IgM к EA (раннему антигену) — определяются в крови в первую неделю заболевания, сохраняются в течение 2-3 месяцев и исчезают. Определяются у 75-90% больных. Сохранение в высоких титрах более продолжительное время (более 3-х месяцев) свидетельствует о формировании хронической формы инфекции. Появление их при хронической инфекции является маркером реактивации.
— IgG к EA (раннему антигену) — выявляются к 3-4 неделе заболевания, становятся максимальными на 4-6 неделе болезни, исчезают через 3-6 месяцев. Выявление в высоких титрах повторно указывает на активацию хронической инфекции.
— IgG к NA или ЕВNA (нуклеарному или ядерному антигену) — являются поздними антителами, поскольку появляются в крови через 1-3 месяца после начала заболевания. Продолжительное время (до 12 месяцев) могут сохраняться в высоких титрах, затем титр снижается и сохраняется на пороговом уровне пожизненно.
Основой целью серодиагностики EBV является выявление стадии инфекционного процесса или его отсутствие. Целесообразно комплексное определение в сыворотке крови всех серологических маркеров это повышает вероятность постановки точного диагноза и выбора наиболее адекватной терапии заболевания.
Дополнительным маркером, который позволяет разграничить первичную инфекцию от реинфицирования или реактивации и установить примерные сроки перенесенной EBV, является индекс авидности (ИА) IgG к VCA. При первичном инфицировании более 80% сывороток являются низкоавидными и имеют индекс авидности анти-VCA-IgG ниже 60%, что свидетельствует об острой стадии первичной инфекции или о недавней первичной инфекции в анамнезе. В течение нескольких недель — месяцев происходит созревание антител и возрастание ИА.
Значение ИА > 70% указывает на наличие высокоавидных антител, что при отсутствии IgM к VCA указывает на паст-инфекцию. Наличие высокоавидных антител IgG к VCA в присутствии IgМ к VCA предполагает либо реактивацию вируса, либо позднюю первичную инфекцию.
Значение ИА в интервале 60 -70% — пограничный результат, выявление которого указывает на позднюю первичную, либо раннюю паст-инфекцию.
Молекулярная диагностика основана на выявлении ДНК EBV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР количественный) в крови, слюне, ликворе или тканях, что особенно важно у иммунокомпрометированных пациентов и при EBV-ассоциированных неоплазиях.
Оценка результатов ПЦР (колич.) в клинической практике затруднена, так как высокая чувствительность ПЦР не дает возможности отличить здоровое носительство от проявлений инфекции с активной репликацией вируса. Считают, что определение в пробе 10 копий ДНК EBV (1000 ГЭ/мл в 1 мл образца), характеризует как здоровое носительство, а выявление 100 и более копий (10000 ГЭ/мл в 1 мл образца) позволяет установить активную фазу Эпштейна-Барр — вирусной инфекции.
Лечение EBV
Специфической этиотропной терапии, направленной на полную элиминацию EBV, не существует. Лечение в большинстве случаев носит симптоматический и поддерживающий характер.
При инфекционном мононуклеозе рекомендуется покой, адекватная гидратация, антипиретики и анальгетики. Противовирусные препараты (ацикловир, валацикловир) не оказывают значимого влияния на клиническое течение заболевания и не рекомендованы для рутинного применения, за исключением отдельных тяжёлых случаев у пациентов с иммунодефицитом. Глюкокортикостероиды показаны только пациентам с выраженным отеком глотки и обструкцией верхних дыхательных путей.
При EBV-ассоциированных ЛПЗ и ЗНО применяются специализированные онкологические протоколы, включая ХТ, иммунотерапию (ритуксимаб) и, в отдельных случаях, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Лечение EBV-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания проводят ритуксимабом.
Антивирусные препараты и иммуноглобулин не рекомендованы для лечения EBV-инфекции.
Профилактика EBV
На сегодняшний день вакцин против EBV не существует. Основные профилактические меры носят неспецифический характер и направлены на снижение риска передачи вируса, включая соблюдение гигиенических норм и ограничение контакта со слюной инфицированных лиц.
В группе иммунокомпрометированных пациентов, особенно после трансплантации органов или костного мозга, важное значение имеет мониторинг вирусной нагрузки EBV с целью раннего выявления реактивации и предотвращения развития лимфопролиферативных осложнений.
Герпес человека 6 типа
Вирус герпеса человека 6 типа (Human herpesvirus 6, HHV-6) относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae, роду Roseolovirus. Выделяют два варианта вируса — HHV-6A и HHV-6B, различающиеся по биологическим свойствам, эпидемиологии и клинической значимости.
HHV-6B является основным этиологическим агентом внезапной экзантемы (розеолы) у детей раннего возраста, тогда как HHV-6A чаще ассоциирован с нейротропностью и инфекциями у иммунокомпрометированных пациентов. Вирус обладает тропностью к CD4⁺ Т-лимфоцитам, а также инфицирует моноциты, макрофаги, глиальные клетки и эпителиальные ткани.
Эпидемиология HHV-6
HHV-6 является повсеместно распространённым вирусом. Эпидемиологические исследования показывают, что более 90% населения инфицируется HHV-6 в первые 2–3 года жизни. Основным путём передачи является контакт со слюной; возможна также трансплацентарная передача, а также передача при трансплантации органов и ГСК.
Первичная инфекция чаще протекает в детском возрасте, нередко бессимптомно или с развитием клинической картины внезапной экзантемы. В популяции иммунокомпетентных взрослых реактивация вируса обычно клинически незначима, однако у пациентов с иммунодефицитами, включая реципиентов трансплантатов и больных с онкогематологическими заболеваниями, HHV-6 может вызывать тяжёлые осложнения.
Патогенез HHV-6
После первичного инфицирования HHV-6 реплицируется в клетках слизистой оболочки и лимфоидной ткани, преимущественно в CD4⁺ Т-лимфоцитах. Вирус способен к установлению латентной инфекции с пожизненной персистенцией в организме хозяина.
Особенностью HHV-6 является возможность хромосомной интеграции вирусного генома в теломерные участки хромосом человека (так называемая хромосомно-интегрированная форма HHV-6, ciHHV-6), что приводит к вертикальной передаче вируса и устойчиво высокому уровню вирусной ДНК в крови.
Реактивация HHV-6 происходит при иммуносупрессии и может приводить к развитию энцефалита, угнетению костно-мозгового кроветворения, пневмонии, быть причиной диареи. В патогенезе ключевую роль играют цитопатическое действие вируса, нарушение функции инфицированных Т-клеток и индукция провоспалительных цитокинов.
Диагностика HHV-6
Диагностика HHV-6-инфекции основывается на сочетании клинической картины и лабораторных методов.
Молекулярная диагностика методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) является основным инструментом для выявления ДНК HHV-6 в крови, ликворе, тканях и других биологических средах. Количественная ПЦР используется для мониторинга вирусной нагрузки, особенно у пациентов с иммунодефицитом.
Серологические методы (определение IgM и IgG к HHV-6) имеют ограниченную диагностическую ценность и не могут достоверно дифференцировать активную инфекцию от латентной.
Лечение HHV-6
Лечение включает назначение ганцикловира или фоскарнета, возможно также сочетанное применение препаратов.
Профилактика в отношении HHV-6 не проводится.
При подготовке использованы статьи:
1. Литусов Н.В. Герпесвирусы. Иллюстрированное учебное пособие. – Екатеринбург: УГМУ, 2018
2. Е.Б. Наговицына, О.В. Островская, М.М. Васильева. Инфекционный мононуклеоз EBV этиологии. Методические рекомендации. Хабаровск, 2016
3. Клинические рекомендации «Простой герпес у взрослых», 2025 — https://cr.minzdrav.gov.ru/ ↱