Роль холестерина в патогенезе ХЛЛ

Холестерин выполняет множество важных функций в клетках организма человека. Он является ключевым компонентом мембран и клеточных сигнальных процессов, а также функционирует как химический предшественник в нескольких биохимических путях, таких как синтез витамина D и стероидов. Холестерин также участвует в развитии и прогрессировании различных видов рака, при котором, как полагают, он способствует пролиферации, миграции и инвазии клеток.

Ключевые моменты:

0. Хронический лимфолейкоз является примером онкогематологического заболевания, зависимого от липидов. Для поддержания пролиферации своих клеток, ХЛЛ полагается на метаболизм липидов, а не на гликолиз, как многие другие ЗНО.
1. Показатели дислипидемии выше среди пациентов с ХЛЛ, чем у здоровых лиц того же возраста.
2. У пациентов без мутаций IGHV наблюдаются более высокие уровни ЛПОНП и ЛПНП, а также более низкие уровни ЛПВП.
3. ЛПНП усиливают сигнальные реакции на цитокины в пролиферирующих клетках ХЛЛ.
4. Продукты распада ЛПНП повышают выживаемость пролиферирующих клеток ХЛЛ.
5. Прием гиполипидемических препаратов связан с некоторым улучшением выживаемости пациентов с ХЛЛ.
6. Если пациентам назначали статины после постановки диагноза ХЛЛ, время до лечения было дольше, чем если бы они принимали статины до постановки диагноза.
7. Статины могут снижать поверхностную экспрессию молекулы CD20 на В-клетках и тем самым снижать эффективность ритуксимаба, по отношению к клеткам ХЛЛ.

Исследования показывают, что дислипидемия чаще встречается у пациентов с ХЛЛ, чем у здоровых лиц того же возраста, и что у пациентов с ХЛЛ, принимающих препараты для снижения уровня холестерина, такие как статины, в некоторой степени улучшаются показатели выживаемости. В разное время было проведено несколько независимых исследований влияния уровней ЛПНП на прогноз и течение ХЛЛ.

Краткий обзор некоторых исследований

В 1971 году Hildebrand J с соавт. ↱ (Брюссельский университет) опубликовали статью «Нейтральные гликолипиды в лейкозных и нелейкозных лейкоцитах». В статье были показаны высокие концентрации липидов в клетках ХЛЛ.

В 1981 году Williams RR и соавт. ↱ в журнале «Американской медицинской ассоциации» опубликовали выводы изучения 5209 субъектов, в штате Массачусетс США, с задокументированными 691 случаями рака. Было показано, что уровень сывороточного холестерина связан с заболеваемостью раком.

В 1989 году в журнале «Acta Haematologica» Marini A с соавт. ↱ опубликована научная статья «Уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови при гематологических злокачественных новообразованиях». В статье была показана связь гипохолестеринемии с различными гематологическими злокачественными новообразованиями, у изученных 202 пациентов.

В 2003 году в журнале «Экспериментальная гематология» были опубликованы результаты исследования Lishner M и соавт. ↱, в которых впервые было показано воздействие симвастатина на клональные В-лимфоциты пациентов с ХЛЛ. Симвастатин значительно снижал жизнеспособность клеток ХЛЛ за счет индукции апоптоза, инициированного митохондриальной каспазой 9.

В 2014 году Masoodi и соавт. ↱ показали, что клетки ХЛЛ вырабатывают большое количество олеоилэтаноламида (OEA), биоактивного липида, который заставляет адипоциты (жировые клетки) высвобождать свободные жирные кислоты, которые затем могут упаковываться в печени в липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) и впоследствии метаболизироваться в ЛПНП, что объясняет высокие показатели гиперхолестеринемии при ХЛЛ.

В 2015 году Spaner DE et al. ↱, при поддержке Канадского института исследований в области здравоохранения (CIHR), изучили истории болезни 231 пациента специализированной клиники по терапии ХЛЛ. Повышенный уровень холестерина был обнаружен у 174 пациентов (75%). За исключением пациентов с делециями 17p, время до начала первого лечения было продлено, если пациенты принимали статины, снижающие уровень холестерина (57,5 против 36 месяцев). Если пациентам назначали статины после постановки диагноза ХЛЛ, время до лечения было дольше, чем если бы они принимали статины до постановки диагноза. Эти наблюдения указывали на высокую частоту гиперхолестеринемии у пациентов с ХЛЛ, а также на возможность влияния на течение заболевания путём снижения уровня холестерина.

В 2016 году Spaner DE и соавт. ↱ опубликовали результаты исследования по влиянию ЛПНП на сигнализацию цитокинов в клетках ХЛЛ. Основные выводы этого исследования:
• Медленнорастущие клетки ХЛЛ используют лизосомальную липазу для расщепления ЛПНП на свободные жирные кислоты и холестерин.
• Продукты распада ЛПНП повышают выживаемость пролиферирующих клеток ХЛЛ.
• ЛПНП снижают окислительный стресс и повышают уровень холестерина в плазматической мембране клеток ХЛЛ.
• ЛПНП усиливают сигнальные реакции на цитокины в пролиферирующих клетках ХЛЛ.
• Быстрорастущие клетки ХЛЛ, клетки острого лейкоза и нормальные лимфоциты не демонстрируют такой зависимости от ЛПНП.

В 2016 году в журнале «JNCI — Национального института рака» были опубликованы результаты популяционного исследования случай-контроль Lee Mozessohn и соавт. ↱. Для выявления случаев ХЛЛ использовался Реестр рака Онтарио (OCR). В исследовании были изучены 2124 пациента с ХЛЛ и 7935 контрольных субъектов, за период с 1 января 2000 года по 31 декабря 2005 года, с последующим наблюдением до 31 марта 2014 года. Средний возраст составил 75,6 лет, 20,2% имели диабет, 35,8% имели гипертонию и 17,6% имели дислипидемию. В многофакторном анализе дислипидемия была связана с развитием ХЛЛ. Прием гиполипидемических препаратов был связан со статистически значимым улучшением выживаемости пациентов с ХЛЛ.

В 2019 году в журнале «Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention» опубликованы результаты крупного исследования случай-контроль среди жителей Манитобы (Канада) [Righolt CH и соавт. ↱], изучавшего риск ХЛЛ среди пользователей статинов. Пациенты с ХЛЛ старше 40 лет (1385 чел) и здоровые лица контрольной группы, подобранные по полу, возрасту и стране проживания (6841 чел) были сгруппированы по химическим и фармакодинамическим свойствам препарата. Было показано, что назначение липофильных статинов низкой активности ассоциировалось с дозозависимым снижением риска развития ХЛЛ. Введение гидрофильных или высокоактивных липофильных статинов не оказало влияния на заболеваемость ХЛЛ.

---

Роль холестерина в канцерогенезе

Почти столетие назад в работе Warburg O и соавт. ↱ было показано, что питательные вещества играют важную роль в развитии рака. Появляется все больше доказательств того, что холестерин, тип липидов, играет важную роль в канцерогенезе. Многочисленные исследования, как in vitro, так и клинические, показали, что гиперхолестеринемия может влиять на развитие рака. Например, повышение уровня холестерина на 10 мг/дл было связано с 9%-ным увеличением рецидива рака простаты. В исследовании почти 300 000 датских пациентов было обнаружено, что снижение уровня холестерина путем приема таких препаратов, как статины, приводит к небольшому снижению смертности, связанной с 13 различными типами рака [Allott EH et al. ↱].

Существуют данные, что уровень холестерина в сыворотке начинает снижаться за 6 лет до обнаружения рака толстой кишки и хронического миелоидного лейкоза, что позволяет предположить, что уровень холестерина может быть ранним предиктором развития рака для некоторых опухолей. Напротив, эпидемиологические исследования показали, что повышенный уровень холестерина в сыворотке положительно коррелирует с более высокой частотой некоторых видов рака, таких как рак толстой кишки, простаты и яичек. Хотя данные этих исследований показывают, что уровень холестерина может иметь решающее значение при некоторых опухолях, обзор Ding X и соавт. ↱ предполагает, что связь между прогрессированием рака и холестерином намного сложнее, чем простая двухфакторная ассоциация, и что другие факторы, такие как потребность в холестерине для ткани ракового происхождения и пищевые привычки, могут быть более решающими.

Синтез холестерина и экзогенные источники

У людей холестерин может вырабатываться эндогенно или извлекаться из экзогенных пищевых источников. Эндогенное образование холестерина регулируется ферментом 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент редуктазой (ГМГ-КоА-редуктазой) и синтезируется преимущественно в печени, где он упаковывается в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Холестерин также может поступать из рациона в процессе, который включает упаковку холестерина в хиломикроны в кишечнике, которые затем транспортируются в кровоток через капилляры. Клетки, экспрессирующие липопротеинлипазу (ЛПЛ), могут расщеплять хиломикроны, высвобождая свободные жирные кислоты, которые затем могут всасываться в клетки. Затем хиломикроны или их остатки транспортируются в печень, где они либо расщепляются, либо повторно перерабатываются в частицы ЛПОНП.

Гомеостаз холестерина жестко регулируется рядом процессов. Когда уровень холестерина в пище низкий, больше его синтезируется через эндогенный путь. Клетки, которые полагаются на эндогенно синтезированный холестерин, часто неспособны накапливать избыточный холестерин из-за гомеостатической регуляции в различных точках пути синтеза холестерина. При раке гомеостаз холестерина часто нарушается, что может быть ранним событием, которое происходит в течение 2 недель после воздействия канцерогенов. Однако неясно, увеличивает ли холестерин риск развития рака или повышенный уровень холестерина является следствием злокачественности. Недавно были показаны значительные различия в липидном обмене в клетках ХЛЛ по сравнению со здоровыми В-клетками, что позволяет предположить, что холестерин может играть решающую роль в этом заболевании.

Уровень холестерина и прогноз при ХЛЛ

Исследования показывают, что показатели дислипидемии выше среди пациентов с ХЛЛ, чем у здоровых лиц того же возраста. До 75% пациентов с ХЛЛ страдают гиперхолестеринемией. Гиперхолестеринемия может быть вызвана увеличением секреции холестерина печенью в кровоток; это может потенциально способствовать быстрой пролиферации лейкозных клеток у пациентов с плохим прогнозом. Это представление подтверждается исследованием, которое было сосредоточено на пациентах с заболеванием высокого риска, определяемым по немутированному статусу IGHV (UM–IGHV) [MacIntyre D.A. с соавт. ↱]. Используя метаболомный подход, у пациентов с заболеванием высокого риска наблюдались значительно более высокие уровни сывороточного холестерина и боковых цепей жирных кислот ЛПНП.

Это исследование также определило, что у пациентов с UM–IGHV были более высокие уровни ЛПОНП и более низкие уровни холестерина ЛПВП по сравнению с пациентами с мутированными генами IGHV (M–IGHV), в то время как уровни ЛПНП были схожими между двумя группами пациентов. Гиперлипидемия может приводить к воспалению, которое помогает стимулировать пролиферацию клеток ХЛЛ. Есть четкие доказательства того, что поглощение и метаболизм холестерина нарушены в клетках ХЛЛ по сравнению со здоровыми В-клетками и другими видами гемобластозов, включая острый лимфобластный (ОЛЛ), острый миелоидный (ОМЛ) и хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).

Роль внутриклеточного холестерина при ХЛЛ

В нормальных физиологических условиях свободный холестерин в плазматической мембране не статичен и непрерывно перемещается между внутренней частью клетки и ее поверхностью. Обычно цитоплазматический холестерин существует в форме эфиров холестерина, тогда как свободный холестерин почти полностью находится внутри плазматической мембраны. Этерификация внутриклеточного холестерина имеет важное значение, поскольку свободный холестерин в цитоплазме токсичен. Внутриклеточный свободный холестерин этерифицируется ацил-коферментом-1 (ACAT-1) и высвобождается под действием нейтральной гидролазы эфиров холестерина. В нормальных лимфоцитах приблизительно 90% внутриклеточного холестерина является свободным, а 8% находится в этерифицированной форме. Однако в лейкозных клетках (ХЛЛ и ОЛЛ) приблизительно 40% этерифицировано, и экспрессия ACAT-1 увеличивается в два раза. Лейкемические клетки, по-видимому, обладают уникальной способностью улавливать и хранить холестерин в форме липидных капель, что может ограничивать перемещение холестерина к клеточным мембранам.

Уровень внутриклеточного холестерина при ХЛЛ

Почти 50 лет назад Хильдебранд и др. определили, что клетки ХЛЛ содержат более высокие концентрации липидов, чем нелейкозные клетки или злокачественные клетки у пациентов с ХМЛ или острым лейкозом. Исследование определило, что значительная часть нейтрального липида, содержащегося в клетках ХЛЛ, представляет собой холестерин, и что соотношение свободного и общего холестерина повышено в клетках ХЛЛ по сравнению со здоровыми В-клетками. Было также установлено, что клетки ХЛЛ содержат высокие уровни фосфолипидов. Однако другое исследование, опубликованное примерно в то же время, что и исследование Хильдебранда, опровергло эти результаты, продемонстрировав, что содержание холестерина в клетках ХЛЛ было значительно ниже, чем в здоровых В-клетках. Более низкие внутриклеточные уровни холестерина также наблюдались в клетках ХЛЛ, по сравнению с лейкозными клетками у пациентов с волосатоклеточным лейкозом [Golomb HM et al. ↱].

Недавнее исследование также пришло к выводу, что не было никакой разницы в уровнях общего внутриклеточного холестерина или фосфолипидов в клетках ХЛЛ по сравнению со здоровыми B-клетками. Но, при этом, лейкозные клетки имеют более низкие уровни свободного холестерина и более высокие уровни эфиров холестерина, чем их здоровые аналоги [Mulas MF et al. ↱]. Причины расхождений между этими исследованиями неясны, но могут быть связаны с пролиферативным состоянием исследованных клеток ХЛЛ. Клетки ХЛЛ мигрируют из тканевых микросред в лимфатических узлах и костном мозге в периферическую кровь с сопутствующими изменениями в их метаболических потребностях; покоящиеся клетки ХЛЛ в периферическом кровообращении, вероятно, имеют более низкие метаболические потребности, что может отражаться в содержании в них холестерина.

Поглощение холестерина при ХЛЛ

Поглощение ЛПВП

Многие злокачественные клетки сверхэкспрессируют SR-B1, рецептор с высоким сродством, расположенный в липидных плотах, который функционирует как рецептор ЛВП (липопротеинов высокой плотности) и опосредует клеточный захват эфиров холестерина, полученных из ЛВП. Когда частицы ЛВП связываются с SR-B1, происходит диффузия свободного холестерина из частицы ЛВП в плазматическую мембрану, что приводит к уменьшению размера частицы ЛВП. Сниженные уровни ЛВП наблюдались в периферической крови пациентов с ХЛЛ по сравнению с сопоставимыми по возрасту здоровыми контрольными лицами, что может быть связано со сверхэкспрессией SR-B1 на клетках ХЛЛ, что приводит к увеличению секвестрации ЛВП в опухолевых клетках.

При В-клеточных лимфомах в качестве терапевтического варианта было предложено введение синтетических частиц ЛВП, которые имитируют эндогенные частицы ЛВП, но лишены какого-либо свободного холестерина или эфиров холестерина. Было обнаружено, что эти наночастицы ЛВП мощно индуцируют апоптоз лейкозных клеток в животных моделях без каких-либо доказательств системных побочных эффектов или токсичности. Аналогичное исследование при ХЛЛ [McMahon KM et al. ↱] определило, что экспрессия SR-B1 на клетках ХЛЛ коррелирует с цитотоксическим действием наночастиц по отношению к лейкозным клеткам, но не к их здоровым аналогам.

Поглощение ЛПНП

Интернализация экзогенного холестерина преимущественно опосредована рецепторами ЛПНП и эндоцитозом. Когда частицы ЛПНП вступают в контакт с раковыми клетками, они связываются со специфическими ЛПНП. Затем частица ЛПНП и связанный с ней рецептор интернализуются посредством эндоцитоза, опосредованного клатрином. Затем ЛПНП транспортируется в лизосомы и гидролизуется с высвобождением холестерина и жирных кислот, которые затем включаются в различные клеточные структуры, включая мембраны. Экспрессия ЛПНП регулируется стеролами через регуляторные элементы стеринов (SRE), которые связываются с факторами транскрипции, известными как белки, связывающие SRE (SREBP). В ответ на повышенные уровни внутриклеточного холестерина экспрессия ЛПНП и SREBP2 снижается. В здоровых клетках SREBP2 является мощным регулятором промотора LDLR (этот ген кодирует рецептор липопротеинов низкой плотности), но это, по-видимому, не относится к раковым клеткам.

Метаболизм хиломикронов

Хиломикроны — это липопротеины, которые транспортируют липиды в крови. Хиломикроны разрушаются посредством липолиза ферментом липопротеинлипазой (ЛПЛ) на поверхности клетки. ЛПЛ гидролизует фосфолипиды в частицах ЛПОНП, что приводит к повышению уровня триглицеридов в сыворотке, высвобождению свободных жирных кислот и превращению частиц ЛПОНП в частицы ЛПНП. Остатки хиломикронов затем либо разрушаются, либо повторно перерабатываются в частицы ЛПОНП печенью. ЛПЛ высоко экспрессируется на поверхности клеток ХЛЛ [Prieto D et al. ↱, Rombout A et al. ↱], но не здоровых лимфоцитов, что позволяет предположить, что лейкозные клетки способны метаболизировать хиломикроны. Кроме того, высокая экспрессия ЛПЛ на клетках ХЛЛ связана с плохим прогнозом [Heintel D et al. ↱] и значительно худшей выживаемостью [Weinberg JB et al. ↱]. Данные лабораторий показывают, что клетки ХЛЛ содержат большое количество свободных жирных кислот, что подтверждает гипотезу о том, что свободные жирные кислоты могут быть важным источником энергии для этих клеток.

Деградацию хиломикронов очень сложно оценить in vivo. Sakashita AM и др. ↱ создали эмульсию, похожую на хиломикроны, с двойной меткой, которую вводили 10 пациентам с ХЛЛ и 11 здоровым контрольным лицам. Затем определяли кинетику триглицеридов (TAGS) и уровни эфиров холестерина в образцах плазмы, собранных в течение 30 минут. Не наблюдалось существенной разницы в скорости фракционного клиренса TAGS и эфиров холестерина между клетками ХЛЛ и контрольными клетками, что позволяет предположить, что скорости липолиза хиломикронов и удаления остатков не изменяются при ХЛЛ. Однако примерно у 90% пациентов в этом исследовании наблюдалось вялотекущее заболевание, что позволяет предположить, что энергетические потребности и скорость пролиферации лейкозных клеток могут быть ниже, чем у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

ЛПНП как сигнальные молекулы

Многочисленные пути опосредуют рост и пролиферацию клеток ХЛЛ, но три из них, по-видимому, являются критическими: внеклеточная сигнал-регулируемая киназа, митоген-активируемая протеинкиназа (ERK1/2-MAPK) и пути трансформации штамма Ak (AKT) и сигнального трансдуктора и активатора транскрипции-3 (STAT3), которые все активируются ЛПНП в клетках ХЛЛ.

Фосфорилирование STAT3 стимулирует экспрессию LPL (липопротеинлипаза) путем связывания с активаторами транскрипции. Распад ЛПОНП и хиломикронов ЛПЛ и образующиеся свободные жирные кислоты активируют STAT3 и, в свою очередь, увеличивают экспрессию LPL. Однако они делают это без перекрестного связывания рецептора В-клеток (BCR).

Поглощение ЛПНП наблюдалось в здоровых клетках костного мозга, хотя не наблюдалось никаких изменений в уровнях холестерина в плазме или активации STAT3, что подтверждает представление о том, что клетки ХЛЛ обрабатывают холестерин иначе, чем нормальные В-клетки. Интересно, что в клетках ХЛЛ по сравнению со здоровыми В-клетками наблюдалась понижающая регуляция нескольких генов, участвующих в внутриклеточном транспорте холестерина. К ним относится сортилинподобно-связанный рецептор 1 (SORL1), который ингибирует липолиз внутриклеточных липидных капель. Клетки ХЛЛ также, по-видимому, обрабатывают холестерин иначе, чем опухолевые клетки других лейкозов, включая линию клеток Daudi лимфомы Беркитта, которая не показала увеличения фосфорилирования STAT3 в ответ на добавление экзогенных ЛПНП.

Фосфорилирование STAT3 в клетках ХЛЛ в ответ на ЛПНП может быть подавлено антителами против IL-10 и ингибированием янус-киназы (JAK), что позволяет предположить, что существует некоторое совпадение в функции этих путей. В своем исследовании McCaw L и др. ↱ исследовали, какие компоненты молекул ЛПНП отвечают за активацию STAT3, и определили, что длинноцепочечные жирные кислоты и свободный холестерин имеют решающее значение, а коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, которые не транспортируются в ЛПНП, не активируют STAT3. Это подтверждается и другими исследованиями исследованиями, в которых показано, что клетки ХЛЛ преимущественно включают длинноцепочечные жирные кислоты, а не средне- и короткоцепочечные жирные кислоты [Thurgood LA и соавт. ↱].

Эндогенные пути синтеза стеролов

Клетки ХЛЛ реагируют на внеклеточные LDL (липопротеины низкой плотности), снижая синтез холестерина. Однако было высказано предположение, что клетки ХЛЛ могут быть более зависимы от холестерина, синтезируемого эндогенным путем, чем от поглощения, опосредованного рецептором гена LDLR. Синтез стеролов строго регулируется ферментом HMG-CoA-редуктазой, а уровни холестерина в эндоплазматическом ретикулуме (ER) действуют как сенсор внутриклеточного гомеостаза холестерина. Когда уровни холестерина в ER снижаются, фактор транскрипции белка, связывающего регуляторный элемент стерола 2 (SREBF2), транслоцируется в ядро ​​и активирует транскрипцию генов, включая HMG-CoA-редуктазу (HMGCR), которые индуцируют синтез холестерина и увеличивают экспрессию LDLR, что приводит к увеличению поглощения холестерина в клетку. Когда внутриклеточные уровни холестерина повышаются, экспрессия HMG-CoA-редуктазы снижается за счет протеасомной деградации и снижения транскрипции генов.

Активность HMG-CoA-редуктазы значительно повышена (до 20 раз) в клетках самых разных гематологических ЗНО, включая клетки ХЛЛ (35,1 ± 5 пмоль/мин/мг) по сравнению со здоровыми B-клетками (10,3 ± 0,8 пмоль/мин/мг). Было показано, что активность HMG-CoA-редуктазы регулируется текучестью микросомальной мембраны, которая представляет собой небольшие везикулоподобные артефакты, образованные из ER. Повышенная текучесть мембраны была описана как особенность лимфоцитов ХЛЛ, возможно, из-за низкого уровня холестерина в мембране и гиполипидемии, наблюдавшейся в нескольких исследованиях. Возможно, что увеличение текучести мембраны в клетках ХЛЛ приводит к увеличению активности HMG-CoA-редуктазы в этих клетках. Несколько отчетов предполагают, что базальное состояние фосфорилирования фермента может быть изменено в раковых клетках, что приводит к повышению активности фермента.

Поскольку экспрессия HMG-CoA-редуктазы выше в клетках ХЛЛ, чем в их здоровых аналогах, вероятно, что клетки ХЛЛ могут быть более чувствительны к ингибиторам HMG-CoA-редуктазы, таким как статины. Высокие уровни синтеза эндогенных стеролов, вероятно, могут иметь решающее значение, особенно в периоды быстрой пролиферации клеток, поскольку большое количество холестерина необходимо для генерации новых клеточных структур, включая плазматические мембраны. Недавно синтезированный холестерин, произведенный через эндогенный путь, может быть включен в плазматическую мембрану менее чем через 15 минут после синтеза, способствуя этой быстрой пролиферации клеток [Kaplan MR и соавт. ↱].

Использование препаратов, снижающих уровень холестерина, при ХЛЛ

Многочисленные типы клеток получают холестерин из ЛПНП, которые циркулируют в крови. Статины, широко используемый класс препаратов снижающих уровень холестерина, снижают уровень ЛПНП путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы. Это, в свою очередь, увеличивает клиренс ЛПНП из кровообращения за счет увеличения экспрессии рецептора ЛПНП на поверхности клеток. Хотя преимущества статинов при сердечно-сосудистых заболеваниях хорошо документированы, они также были связаны со снижением смертности, связанной с раком [Feng JL et al. ↱, Fatehi Hassanabad ↱]. Было опубликовано несколько исследований, связанных с раком, в которых эффекты статинов и ряда других препаратов, снижающих уровень липидов, были изучены как in vitro, так и в клинических исследованиях.

Статины

Статины представляют собой широкий класс препаратов, включающий гидрофильные (розувастатин и правастатин) и липофильные статины (аторвастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, церивастатин и питавастатин). Гидрофильные статины специфичны для печени, тогда как липофильные статины широко распространены в различных тканях.

Поскольку уровни HMG-CoA-редуктазы повышены в клетках ХЛЛ, вероятно, что лейкозные клетки особенно чувствительны к ингибиторам фермента, включая статины. В целом, пациенты с ХЛЛ которым назначают статины, как правило старше и мужского пола [Chow S. et al. ↱]. По сравнению с пациентами, которые не принимали статины, у пациентов с ХЛЛ, которым назначали эти препараты, были определены значительно более низкие уровни ЛПНП, более низкое количество внутриклеточного холестерина, меньшее количество циркулирующих клеток ХЛЛ и более длительное время удвоения лимфоцитов [McCaw L. et al. ↱].

Существуют веские доказательства in vitro, что статины также оказывают прямое противоопухолевое действие на клетки ХЛЛ, вызывая цитотоксичность, опосредованную апоптозом. Хотя механизмы действия статинов на клетки ХЛЛ до сих пор полностью не выяснены, было показано, что статины подавляют передачу сигналов через фактор транскрипции NF-κB в миелоидных клетках.

Передача сигналов NF-kB также играет важную роль в повышении жизнеспособности клеток ХЛЛ [Cuní S. et al. ↱], а исследование in vitro определило, что симвастатин вызывает апоптоз клеток ХЛЛ за счет снижения соотношения BCL-2/Bax и активации каспазы 9 [Chapman-Shimshoni D. et al. ↱]. Важно, что эти проапоптотические эффекты были вызваны именно в лейкозных клетках, а не в нормальных лимфоцитах. Также имеются данные из исследования, включающего краткосрочную ex-vivo культуру первичных клеток ХЛЛ, что симвастатин может действовать в синергии с аналогами пурина, флударабином и кладрибином. Кроме того, было обнаружено, что симвастатин одинаково эффективен в индукции апоптоза в клетках пациентов с высоким риском ХЛЛ и пациентов с более благоприятным прогнозом [Podhorecka M. et al. ↱].

На сегодняшний день было проведено семь клинических исследований, в которых изучалось влияние статинов на патогенез ХЛЛ [ 1 ↱, 2 ↱, 3 ↱, 4 ↱, 5 ↱, 6 ↱, 7 ↱ ]. Из этих исследований пять пришли к выводу, что статины оказывают благоприятное влияние на исходы у пациентов с ХЛЛ [ 1, 2, 5, 6 и 7 ] либо за счет снижения прогрессирования заболевания, либо за счет снижения риска развития ХЛЛ, либо за счет увеличения общей выживаемости. Данные о результатах в этих исследованиях были получены от большого количества пациентов (> 4000) разного возраста и включали пациентов, не получавших лечения, и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием.

В двух других исследованиях [ 3 и 4 ] не наблюдалось влияния статинов на клинические исходы. Одно из этих исследований, в котором статины назначались недавно диагностированным пациентам с раком молочной железы стадии 0 по шкале Rai, определило, что статины не оказали влияния на время до начала терапии. Исследование также включало пациентов, которые уже принимали статины на момент постановки диагноза ХЛЛ, но пришло к выводу, что статины не оказали влияния на время до первого лечения в этой группе пациентов. Аналогичным образом, Фридман и др. не наблюдали влияния статинов на выживаемость без лечения, но определили, что пациентам, которые принимали статины на момент постановки диагноза ХЛЛ, с меньшей вероятностью требовалась немедленная терапия. Однако, как указали авторы, ретроспективный анализ и короткое время наблюдения могут быть искажающими факторами, которые ограничивают возможности исследования по выявлению различий между группами пациентов.

Другие препараты, снижающие уровень холестерина при ХЛЛ

Ингибиторы липазы, лалистат и орлистат, также действуют посредством воздействия на гомеостаз холестерина. Лалистат — это небольшой молекулярный ингибитор, который ингибирует лизосомальные липазы. После клеточного поглощения частицы ЛПНП разрушаются в лизосомах, высвобождая холестерин и свободные жирные кислоты. В клетках ХЛЛ эфиры холестерина далее разрушаются лизосомальными липазами, которые генерируют свободные жирные кислоты и повышают активность сигнального пути, опосредованного STAT3, способствующего выживанию. Лалистат ингибирует этот процесс, предотвращая деградацию эфиров холестерина, что приводит к снижению фосфорилирования и активности STAT3.

Орлистат является ингибитором липазы, который предотвращает адсорбцию пищевых жиров. Орлистат ингибирует липопротеинлипазу (ЛПЛ) и, следовательно, предотвращает высвобождение свободных жирных кислот из частиц ЛПНП. В единственном опубликованном на сегодняшний день исследовании было обнаружено, что орлистат вызывает апоптоз первичных клеток ХЛЛ in vitro [Pallasch C.P. et al. ↱].

Было показано, что статины снижают поверхностную экспрессию и вызывают конформационные изменения молекулы CD20 на В-клетках и снижают цитотоксические эффекты моноклонального антитела анти-CD20, ритуксимаба, по отношению к клеткам ХЛЛ [ Cragg M.S. et al. ↱ ]. Возможность того, что статины могут снижать клиническую эффективность терапии, нацеленной на CD20 [ Winiarska M. et al. ↱ ], является важным соображением, поскольку режимы ИХТ, включающие антитела анти-CD20, по-прежнему широко используются для лечения ХЛЛ.

Альтернативным подходом может быть использование агентов, нацеленных на другие критические регуляторы биосинтеза холестерина, особенно для пациентов, которые одновременно получают терапию анти-CD20. Исследование двух ингибиторов скваленсинтазы (YM-53601 и TAK-475) и ингибитора 2-3,оксидоскваленциклазы (BIBB-515) определило, что эти соединения снижают внутриклеточные уровни холестерина примерно на 20% и увеличивают экспрессию поверхности CD20 в клеточной линии MEC2 [ Benakanakere I. et al. ↱ ]. В соответствии с увеличением экспрессии CD20, было обнаружено, что оба ингибитора значительно повышают чувствительность клеточной линии и первичных клеток ХЛЛ к ритуксимабу, а также к пуриновому аналогу флударабину. Эти данные свидетельствуют о том, что определенные препараты, нацеленные на регуляторы биосинтеза холестерина, могут иметь как прямые цитотоксические эффекты, так и повышать чувствительность клеток ХЛЛ к современным методам лечения, включая схемы, содержащие анти-CD20-терапию.

ВЫВОДЫ

Холестерин общепризнанно является необходимым питательным веществом для клеток во всем организме. Он является важным предшественником в производстве гормонов, желчных кислот и витамина D, а также критическим структурным компонентом клеточных мембран. Злокачественная трансформация здоровых В-клеток в клетки ХЛЛ связана с реорганизацией мембранных компонентов, которая зависит от холестерина. Клетки ХЛЛ, по-видимому, способны переопределять нормальные механизмы обратной связи, которые регулируют уровни холестерина, что приводит к повышению внутриклеточных уровней липидов, большей внутриклеточной массе, изменению состава мембран и изменениям в сигнальных путях. Однако в литературе имеются противоречивые сообщения о роли холестерина в патобиологии ХЛЛ.

Метаболический синдром является хорошо известным фактором риска развития и прогнозирования рака, а одним из важных аспектов метаболического синдрома является дислипидемия. Хотя необходимы дальнейшие исследования для определения причин нарушения регуляции холестерина или дислипидемии при раке, было предложено нацеливание на пути, вовлеченные в метаболизм холестерина, в качестве уникального терапевтического подхода при многих видах рака, включая глиобластому, рак молочной железы и рак простаты. Также имеются данные о том, что препараты, снижающие уровень холестерина, такие как статины, могут снижать риск возникновения опухолей. В нескольких исследованиях изучалось потенциальное влияние статинов на исход у пациентов с ХЛЛ, но короткие сроки наблюдения и ретроспективные анализы ограничивают интерпретацию данных, особенно касающихся уровней триглицеридов и холестерина в сыворотке, которые должны оцениваться в условиях голодания. Однако результаты этих исследований поднимают некоторые потенциально важные вопросы, включая возможность того, что одновременный прием статинов может существенно повлиять на реакцию пациентов на схемы лечения, содержащие антитела к CD20.

Хотя противоопухолевые эффекты препаратов, которые ингибируют как эндогенный синтез холестерина, так и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, подчеркивают критическую роль холестерина в выживании и пролиферации клеток ХЛЛ, все еще остается много нерешенных вопросов. Например, играет ли холестерин роль в лекарственной устойчивости при ХЛЛ или в трансформации заболевания в более агрессивную форму, известную как трансформация Рихтера? Известно, что в других видах рака холестерин играет роль в лекарственной устойчивости. Поэтому можно предположить, что агенты, нацеленные на метаболизм холестерина, могут ограничивать развитие лекарственной устойчивости и трансформацию при ХЛЛ.

Микросреда в лимфатических узлах и костном мозге способствует выживанию и стимулирует пролиферацию клеток ХЛЛ. Холестерин может играть важную роль в поддержании высоких энергетических потребностей, связанных с быстрой пролиферацией клеток ХЛЛ, которая происходит в этой микросреде. Однако ни одно исследование до настоящего времени не изучало, являются ли липиды и липопротеины важнейшим источником энергии для пролиферации клеток ХЛЛ и играют ли они роль в опосредовании взаимодействия клеток ХЛЛ с вспомогательными клетками в микросреде опухоли.

Также необходимы дальнейшие исследования, касающиеся потенциально значимой роли пищевого холестерина в ХЛЛ, особенно потому, что исследования диетического вмешательства относительно легко проводить, с небольшим риском для пациентов. Поскольку многие пациенты с ХЛЛ часто изначально лечатся с помощью подходов «наблюдай и жди», еще предстоит изучить, могут ли изменения в диете отсрочить необходимость лечения, особенно у пациентов с заболеванием низкого или среднего риска. Решение этих важных вопросов и получение лучшего понимания роли холестерина в патогенезе ХЛЛ может определить новые стратегии лечения и контроля хронического лимфолейкоза.

 

При подготовке использованы статьи:

1. White AM, Best OG, Hotinski AK, Kuss BJ, Thurgood LA. The Role of Cholesterol in Chronic Lymphocytic Leukemia Development and Pathogenesis. Metabolites. 2023; 13(7):799.

2. Chapman-Shimshoni D, Yuklea M, Radnay J, Shapiro H, Lishner M. Simvastatin induces apoptosis of B-CLL cells by activation of mitochondrial caspase 9. Exp Hematol. 2003 Sep;31(9):779-83.

3. Masoodi M, Lee E, Eiden M, Bahlo A, Shi Y, Ceddia RB, Baccei C, Prasit P, Spaner DE. A role for oleoylethanolamide in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2014 Jul;28(7):1381-7.

4. Chow S, Buckstein R, Spaner DE. A link between hypercholesterolemia and chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & Lymphoma. 2015; 57(4), 797–802.

5. McCaw L, Shi Y, Wang G, Li YJ, Spaner DE. Low Density Lipoproteins Amplify Cytokine-signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia Cells. EBioMedicine. 2017 Feb;15:24-35.

6. Lee Mozessohn, Craig Earle, David Spaner, Stephanie Y. Cheng, Matthew Kumar, Rena Buckstein, The Association of Dyslipidemia With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Population-Based Study, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 109, Issue 3, March 2017, djw226.

7. Righolt CH, Zhang G, Ye X, Banerji V, Johnston JB, Gibson S, Mahmud SM. Statin Use and Chronic Lymphocytic Leukemia Incidence: A Nested Case-Control Study in Manitoba, Canada. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2019;28:1495–1501.